Prise en charge d ’un sepsis sévère Quoi de neuf depuis 30 ans ? DESC de Réanimation Médicale Nice (juin 2007) Professeur Fabrice Zeni

Prospective study of the treatment of septic shock (Lancet juin 1978) Étude prospective University department of surgery and intensive therapy unit Glasgow Étude sur 3 ans 113 patients en choc septique (n=35;35;43) Documentation bactériologique Modifications de la prise en charge: ventilation précoce avec PEP, chirurgie précoce, modification de l’antibiothérapie, remplissage vasculaire I.Mca. Ledingham and C.S. Mcardle Lancet 1978;311:1194-1197

Population-Adjusted Incidence of Sepsis, According to Sex, 1979-2000 Figure 1. Population-Adjusted Incidence of Sepsis, According to Sex, 1979-2000. Points represent the annual incidence rate, and I bars the standard error. Martin, G. S. et al. N Engl J Med 2003;348:1546-1554

Épidémiologie et mortalité du choc septique: CUB -Réa 9 7 62.1% 55,9% P=0.0001 100554 admissions 1993-2000 22 hopitaux Ile de France 8.2 pour 100 admissions mortalité: 60,1% Risque X 3.9 (3.5-4.3) Annane D. for the CUB -Réa network Am J Respir Crit Care Med 2003;168:165-172

Vincent JL et al: Crit Care Med 2006;34:344-353 Inter-relation entre mortalité en réanimation et incidence du sepsis dans différents pays européens Vincent JL et al: Crit Care Med 2006;34:344-353

Recommandations pour la prise en charge du sepsis sévère et du choc septique Déclaration de Barcelone : European society of Intensive Care Medicine objectif : réduire la mortalité de 25% en 5 ans Surviving Sepsis Campaign : guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Intensive Care Med 2004, 30,536-55. Introduction des recommandations dans les protocoles de service.

EBM et prise en charge du choc septique Pas d’étude contrôlée disponible Antibiothérapie Drogues vaso-actives Etudes contrôlées disponibles mais pas dans le domaine du sepsis Remplissage vasculaire (SAFE) Contrôle de la glycémie- prise en charge du SDRA Transfusion sanguine Etudes contrôlées disponibles mais controversées Protéine C activée Corticothérapie à faible dose

Principes généraux des recommandations (I) Réanimation initiale (grade B) Diagnostic de l’infection (grade B) Antibiothérapie (grade D,E) Contrôle du foyer infectieux (grade E) Correction du déficit volémique (grade E,B,B,E,E) Traitement inotrope (grade E)

Objectifs prioritaires à remplir dans les 6 heures suivant l ’admission du patient I Mesurer le lactate sérique Prélever les hémocultures avant l ’administration des antibiotiques Prescrire dans les 3 heures une antibiothérapie probabiliste à large spectre En cas d ’hypotension (PAS < 90mmHg ou PAM < 70mmHg ou de lactate > 4mmol/l, débuter une expansion volémique avec 20-40ml de cristalloïdes (ou l ’équivalent de colloïde) par kg de poids corporel estimé.

Mortalité des pneumonies bactériémiques à pneumocoque

- Choc septique - étude rétrospective sur 5 ans (1989-2004) - 24 ICU - 2154 patients avec une antibiothérapie adéquate

Précocité antibiothérapie probabiliste et mortalité mort. 7.6%/ H

Précocité antibiothérapie probabiliste et mortalité

Kaplan-Meier Estimates of Mortality and Causes of In-Hospital Death Table 3. Kaplan-Meier Estimates of Mortality and Causes of In-Hospital Death. Rivers, E. et al. N Engl J Med 2001;345:1368-1377

Kaplan-Meier Estimates of Mortality and Causes of In-Hospital Death Table 3. Kaplan-Meier Estimates of Mortality and Causes of In-Hospital Death. Rivers, E. et al. N Engl J Med 2001;345:1368-1377

Endothelium-derived nitric oxide Natanson, C. et. al. Ann Intern Med 1994;120:771-783

cristalloides noradrénaline Recueil des paramètres cliniques dont l’évolution va guider la thérapeutique 1re expansion volémique en 20 mn éventuellement guidée par une mesure de la PVC (ex. colloïde : 500 ml) SUCCÈS cristalloides ÉCHEC DU REMPLISSAGE Remplissage peu ou pas efficace Remplissage délétère PHASE 1 2e expansion volémique similaire à la 1re, guidée au mieux par la PVC ou l’échocardiographie SUCCÈS ÉCHEC DU REMPLISSAGE noradrénaline SUCCÈS Dopamine :10 à 20 µg/kg/mn (par palier de 2 à 5 µg/kg/mn toutes les 10 mn) ÉCHEC

Recueil des paramètres complémentaires dont les données vont guider la thérapeutique Pvc svo2 Cathéter de Swan-Ganz Remplissage insuffisant Doute = test de remplissage Défaillance cardiaque prédominante : IC < 2.5 l/mn/m2, PAPO > 14 mmHg, RVS > 1100 dyn.s.cm-5/m2 Défaillance vasculaire prédominante : IC > 4 l/mn/m2, 12 mmHg < PAPO < 14 mmHg, RVS < 1100 dyn.s.cm-5/m2 PHASE 2 Dopamine : 20 µg/kg/mn + Dobutamine : (5 à 15 µg/kg/mn) Relais par : 1) Noradrénaline (0.5 à 5 µg/kg/mn) ± Dobutamine (5 à 1.5 µg/kg/mn) ou 2) Adrénaline seule (0.5 à 5 µg/kg/mn) SUCCÈS ÉCHEC Relais par Adrénaline seule (o.5 à 5 µg/kg/mn) PHASE 3 SUCCÈS : sevrage des cathécholamines

Défaillance cardio-circulatoire Inhibiteurs de NO sélectifs noradrénaline Vasopressine glypressine 1977 Bleu de méthylène Dopamine Dobutamine Inhibiteurs de NO 2007

Principes généraux des recommandations II Corticoïdes [grade A (choc septique), E (sepsis sévère)] Protéine C recombinée (grade B) Administration de produits sanguins (grade B,B,E,B,E) Contrôler la glycémie (grade D,E) Epuration extra-rénale (grade B) Traitement par bicarbonates (grade C) Prophylaxie de la maladie veineuse thrombo-embolique (grade A) Prophylaxie de l ’ulcère de stress (grade A)

Corticothérapie au cours des états infectieux graves: Méta-analyse Increasing Harm No Effect Increasing Benefit Bennett , 1963 Klastersky , 1971 Schumer 1976 Thompson , 1976 Lucas , 1984 Sprung , 1984 Bone , 1987 VA , 1987 Luce , 1988 All Studies Combined (n=9) 0.125 0.25 0. 5 0.67 1.5 2.0 4.0 8.0 Odds Ratio F. Zeni et al. Crit Care Med 1997; 25: 095-1100

Effects of steroids on shock reversal Minneci, P. C. et. al. Ann Intern Med 2004;141:47-56

Corticothérapie et choc septique

Étude Corticus Négative (2007) Effects of corticosteroids on mortality in intensive care unit in patients with severe sepsis and septic shock Étude Corticus Négative (2007) Annane, D. et al. BMJ 2004;329:480

Nouvelle étude francaise (PHRC) corticothérapie FUTUR Nouvelle étude francaise (PHRC) 1977 Étude francaise 1980 1990 2000 Corticoides fortes doses Étude corticus 2007

Principes généraux des recommandations II Corticoïdes [grade A (choc septique), E (sepsis sévère)] Protéine C recombinée (grade B) Administration de produits sanguins (grade B,B,E,B,E) Contrôler la glycémie (grade D,E) Epuration extra-rénale (grade B) Traitement par bicarbonates (grade C) Prophylaxie de la maladie veineuse thrombo-embolique (grade A) Prophylaxie de l ’ulcère de stress (grade A)

Objectifs prioritaires à remplir dans les premières 24 heures suivant l ’admission du patient Maintenir la glycémie < 8,3mmol/l Prescription de Xigris en fonction des recommandations du service Administrer de faibles doses de corticoïdes en cas de choc septique nécessitant l ’utilisation de vasopresseurs pendant plus de 6 heures Utiliser une stratégie de ventilation protectrice, avec une pression de plateau < 30cmH20 chez les patients ventilés mécaniquement.

Inflammation et complexe thrombine-thrombomoduline récepteur à la Protéine C Protéine C Conway EM et al. J Exp Med 2002;196:565-577 CD-1 ;CMH-1 Antigène lipidique Oganesyan V et al., J Biol Chem, 2002;277-24851-54 Esmon CT J Exp Med 2002;196:561-564

étude PROWESS analyse intermédiaire II n=1520 prévision n=2280 placébo 840 24 μg/Kg/h protéine C activée 850 arret de l ’étude n=1690 analyse intermédiaire I n=760 Bernard GR et coll. N Engl J Med, 2001;344:699-709

Étude Prowess: survie à J28 75, 3 % 69,2 % Bernard GR et al. New Engl J Med 2001; 344:699-709

Mécanismes d ’action de la protéine C activée Réponse inflammatoire coagulation fibrinolyse

Use of an integrated clinical trial database to evaluate the effect of timing of drotrecogin alfa (activated) treatment in severe sepsis Jean-Louis Vincent et al. Critical Care 2006, 10:R74  

Use of an integrated clinical trial database to evaluate the effect of timing of drotrecogin alfa (activated) treatment in severe sepsis Jean-Louis Vincent et al. Critical Care 2006, 10:R74  

Evaluating the use of Drotrecogin alfa (activated) in adult severe sepsis: a Canadian multicenter observational study 2007 2001 2001 2005 2003 Étude sur 1 an rétrospective 1/03/03 à 29/02/04 37 centres 261 TTT mortalité: 45 % Salmaan Kanji et al. Intensive Care Med (2007);33:517-523

Increasing evidence that the risks of rhAPC may outweigh its benefits Peter Q. Eichacker, Charles Natanson Intensive Care Med (2007);33:396-399

Timeline of Controlled Trials of rhAPC, Regulatory Actions, Yearly Sales, and the Marketing Initiative by Eli Lilly Timeline of Controlled Trials of rhAPC, Regulatory Actions, Yearly Sales, and the Marketing Initiative by Eli Lilly. The Surviving Sepsis Campaign consisted of three phases -- an initial one defining the need to treat sepsis, a second one developing treatment guidelines, and a third one developing and implementing performance bundles based on the guidelines. The four data points show end-of-year sales. The company had predicted annual sales of $300 million to $500 million. Eichacker P et al. N Engl J Med 2006;355:1640-1642

Increasing evidence that the risks of rhAPC may outweigh its benefits Peter Q. Eichacker, Charles Natanson Intensive Care Med (2007);33:396-399

Démarche diagnostique et thérapeutique initiale devant un syndrome septique Tachycardie Pression Ré-évaluation des dysfonctions d ’organes Tachypnée artérielle Fièvre ou hypothermie Hypotension persistante Evaluation du syndrome septique Débit urinaire Perfusion cutanée Vasopresseurs Etat neurologique Lactate Antibiotiques Hémocultures PVC SvO2 Evaluation de la fonction cardiaque SSG ? Remplissage vasculaire Paramètres biochimiques Paramètres hématologiques et coagulation Recherche de foyer infectieux Drainage ? Chirurgical ? Inotropes ? EVALUATION INITIALE 0 - 6 Heures Transfusion Si Ht < 30% et SvO2 < 70% Groupe transversal sepsis « prise en charge initiale des états septiques graves de l ’adulte et de l ’enfant » octobre 2006 Corticoïdes aProtéine C ?

TIFACOGIN (CHIRON)

Étude OPTIMIST Abraham, E. et al. JAMA 2003;290:238-247.

Anti-thrombine III et ESG Méta-analyse M. Lamy et al. INTENS CARE MED 1996; 22: 5342 F. Fourier et al. CHEST 1993; 104: 882-888 95% Confidence Interval B. Eisele et all INTENS CARE MED;1998;24:663-672 Odds Ratio META-ANALYSE <-80 -60 -40 -20 +25 +67 +150 >+400 Risk Ratio Change Eisele B et al. Intensive care med 1998;24:663-672

étude de phase III ( KyberSept) multicentrique(n=291), internationale(n=19) ATT III Dose de charge = 6000 UI 6000 UI / jour Double aveugle ESG 6 H placébo J0 J28 mortalité J4 Abraham E et al. Crit Care Med 2001; 29: 2081-2089

Étude KyberSept et mortalité J 90; Héparine = 0 P=156, AT III=180 P = 0,03 mortalité % ensemble des patients P=1157, AT III=1157 J 28; p=0,94 Abraham E et al. Crit Care Med 2001; 29: 2081-2089 J 28; Héparine = 0 N = 698; p = 0,08

Étude KyberSept et complications hémorragiques avec Héparine P=810, AT III=807 EH p<0,01 EHG= hémorragie cérébrale ou 3 concentrés globulaires % * EHG * ns * * ensemble des patients P=1155, AT III=1161 Abraham E et al. Crit Care Med 2001; 29: 2081-2089 Héparine = 0 P=345, AT III=354

- Étude avant-après - 120 malades - étude nord-américaine

durée de séjour = 12.1 Jours Mortalité = 30 % durée de séjour= 8.9 Jours Mortalité = 48.3%

Éffet bénéfique sur la mortalité d’un anti-J5 (E Éffet bénéfique sur la mortalité d’un anti-J5 (E.Coli) au cours du choc septique avec bactériémie à BGN P=0.003 Étude multicentrique randomisée en double aveugle 212 patients N=109 anti-J5 N=103 placébo P=0.011 Ziegler EJ. et al. N Engl J Med 1982;307:1225-30

Évaluation de HA-A1 au cours du choc septique Étude initiale: mortalité à J28 Étude multicentrique randomisée en double aveugle 543 patients dont 200 (37%) avec Bactériémie à BGN 100 mg AC vs Albumine P=0.017 P=0.014 P=0.24 Ziegler EJ. et al. N Engl J Med 1991;324:429-36

Évaluation de HA-A1 au cours du choc septique Étude CHESS: mortalité à J14 Étude multicentrique randomisée en double aveugle 2199 patients 621(28.2%) avec Bactériémie à BGN P=0.864 P=0.073 P=0.186 RV McCloskey et al. JAMA 1994;121:1-5

Natanson, C. et. al. Ann Intern Med 1994;120:771-783 Probability of survival for dogs with sepsis treated with HA-1A or control therapy Natanson, C. et. al. Ann Intern Med 1994;120:771-783

Évaluation de E5 au cours du sepsis sévère à BGN Anticorps monoclonal d’origine murine Étude multicentrique randomisée en double aveugle 847 patients 530 avec infection à BGN Pas d’effet sur la mortalité P=0.005 P=0.024 Bone RC et al. Crit Care Med 1995;23:989-91

Turgeon, A. F. et. al. Ann Intern Med 2007;146:193-203 Difference in the number of deaths between patients who received intravenous immunoglobulin (IVIG) and those who received placebo or no intervention Turgeon, A. F. et. al. Ann Intern Med 2007;146:193-203

Turgeon, A. F. et. al. Ann Intern Med 2007;146:193-203 Death according to treatment regimen, severity of disease, or methodological quality Turgeon, A. F. et. al. Ann Intern Med 2007;146:193-203

Thérapeutique anti-endotoxine FUTUR Agonistes et antagonistes des Toll-like récepteurs TAK-242 (Takeda) E5564 (Eisai) HA-A1 1977 Étude CHESS immunoglobulines Anti-J5 2007

Approches anti-inflamatoires au cours des états infectieux graves: Méta-analyse No Effect Increasing Harm Increasing Benefit IL-1ra Bradykinin Antagonists PAF Antagonists Anti TNF Monoclonal Antibodies Soluble TNF Receptors Anti-Prostaglandins All Studies Combined (n=18) 0.125 0.25 0. 5 0.67 1.5 2.0 4.0 8.0 Odds Ratio Zeni F. et Coll. Crit Care Med 1997; 25: 1095-1100

Méta-analyse en fonction de la taille de l ’étude

Cytokines tardives

MIF

HMGB-1

Éthyl-pyruvate

Définitions: limites descriptive et non explicative sensible mais non spécifique syndrome clinique et non processus physiopathologique anomalies cliniques et biologiques pas de référence aux processus biochimiques et immunologiques hétérogénéité de la population Abraham E. et al. Crit Care Med 2000;28:232-235

International Sepsis Definitions Conference PIRO model P = predisposition (polymorphisme génétique) I = insult ou infection (diagnostic + thérapeutique) R = response ( marqueurs: pct, IL-6; cibles thér.) O = organ dysfunction ( apoptose, hypoxie cell.) Levy MM et al. Intensive Care Med 2003; 29:530-538

(Sepsis Occurrence in Acutely ill Patients) SOAP study (Sepsis Occurrence in Acutely ill Patients) BG+= 40% BG- = 29% Champignons= 17% 21,78% 39,8% 38,68% 198 ICU.29 pays européens étude sur 2 semaines en 2002 3147 pts d’age médian 64 ans sepsis: n=1177 (37,4%) sepsis à l’admission: n=777(24,7%) mortalité réa: 3O% mortalité hospitalière: 36% poumon: 68% abdomen: 22% bactériémie : 20% urinaire : 14 % Vincent JL et al: Crit Care Med 2006;34:344-353

Physiopathologie du choc septique Wheeler AP et al, NEJM 1999; 340: 207-14

The Response to Pathogens, Involving "Cross-Talk" among Many Immune Cells, Including Macrophages, Dendritic Cells, and CD4 T Cells Figure 1. The Response to Pathogens, Involving "Cross-Talk" among Many Immune Cells, Including Macrophages, Dendritic Cells, and CD4 T Cells. Macrophages and dendritic cells are activated by the ingestion of bacteria and by stimulation through cytokines (e.g., interferon-{gamma}) secreted by CD4 T cells. Alternatively, CD4 T cells that have an antiinflammatory profile (type 2 helper T cells \[Th2\]) secrete interleukin-10, which suppresses macrophage activation. CD4 T cells become activated by stimulation through macrophages or dendritic cells. For example, macrophages and dendritic cells secrete interleukin-12, which activates CD4 T cells to secrete inflammatory (type 1 helper T-cell \[Th1\]) cytokines. Depending on numerous factors (e.g., the type of organism and the site of infection), macrophages and dendritic cells will respond by inducing either inflammatory or antiinflammatory cytokines or causing a global reduction in cytokine production (anergy). Macrophages or dendritic cells that have previously ingested necrotic cells will induce an inflammatory cytokine profile (Th1). Ingestion of apoptotic cells can induce either an antiinflammatory cytokine profile or anergy. A plus sign indicates up-regulation, and a minus sign indicates down-regulation; in cases where both a plus sign and a minus sign appear, either up-regulation or down-regulation may occur, depending on a variety of factors. Hotchkiss, R. S. et al. N Engl J Med 2003;348:138-150

LPS-recognition complex RECONNAISSANCE DU LPS: activation cellulaire LPS-recognition complex Annane d. et al, Lancet 2005;365:63-78

Annane d. et al, Lancet 2005;365:63-78

C H A O S NEW CONCEPTS FOR THE PHYSIOPATHOLOGY OF SEPSIS Local response Local response pro-inflammatory anti-inflammatory Systemic spillover of pro-inflammatory mediators Systemic spillover of pro-inflammatory mediators Systemic reaction SIRS (pro-inflammatory) CARS (anti-inflammatory) MARS (mixed) C Cardiovascular compromise (shock) SIRS predominates H Homeostasis CARSand SIRS balanced A Apoptosis (cell-death) O Organ dysfunction SIRS predominates S Suppression of immune system CARS predominates Death with minimal inflammation RC. Bone et al. CHEST 1997; 112, 235-243

Réponse immunologique complexe Raisons des échecs des études cliniques dans le domaine du choc septique (I) Réponse immunologique complexe Inefficacité de l’agent évalué (E5,HA-1A) Mauvaise cible thérapeutique Mauvaise chronologie d’administration Erreurs pharmacologiques Modèles expérimentaux Modification du principe actif en cours d’investigation (récepteurs au TNF, PCA) Posologies inadéquates

Raisons des échecs des études cliniques dans le domaine du choc septique (II) Biais de sélection Mauvaise chronologie d’inclusion Critères cliniques du sepsis Critères micro-biologiques Critères biochimiques Utilisation des scores de gravité de défaillance viscérale Respect des critères d’inclusion Taille de l’effectif

Raisons des échecs des études cliniques dans le domaine du choc septique (III) Erreurs dans l’évaluation des patients et analyse des résultats Evaluation de la mortalité Critères intermédiaires Mortalité des groupes témoins et qualité de la prise en charge Critères de morbidité Délai pour l’évaluation Prise en compte du terrain Traitements associés et antibiothérapie Expérience des centres cliniques

Comment améliorer les essais cliniques (I) Attention à l’analyse en sous-groupe Puissance des essais Association de plusieurs traitements immuno-modulateurs Unité de référence Monitorage de la réponse inflammatoire Cartographie génétique

Comment améliorer les essais cliniques (II) Population homogène Initiation précoce du traitement Prise en charge des défaillances identiques dans les centres SDRA, défaillance cardio-circulatoire, épuration extra-rénale… Patient de gravité équivalente Mortalité à long terme Qualité de vie à long terme Coûts

CONCLUSION physiopathologie complexe Pas de cible magique pour le traitement du sepsis sévère ou du choc septique Prise en charge globale précoce Protocole de soins Améliorer la qualité des éssais cliniques

Chest 2004;126:592-600