NEJM 2006; 355 : 1018-29 DESC réanimation médicale Juin 2007 DECOUCHON Corinne

TGN1412 : nouvel superagoniste du récepteur CD28 (AC monoclonal) Stimulation directe des cellules T in vivo et induction de leur multiplication, indépendamment du lien avec les récepteurs des cellules T (fonctionnement avec un seul signal / autres anticorps) En études pré-cliniques sur animaux, multiplication préférentielle des cellules de type T2 helpers (surtout CD4+ et CD5+, cellules régulatrices) Lymphocytose transitoire sans effets toxiques ou pro-inflammatoires

Effet espéré de cette molécule : régulation du système immun, capable d’améliorer des maladies telles que la PR, et autres troubles auto immuns mettant en jeu les lymphocytes T Mars 2006 : participation de 8 volontaires sains à une étude de phase I, randomisée, en double aveugle, sur la tolérance du TGN1412

METHODE Financement de l’étude par TeGenero Etude réalisée par Parexel International Production du TGN1412 par Boehringer Ingelheim PEC des patients sur le plan médical par des médecins du service national de santé britannique Accord écrit des patients sur la publication des données de l’étude Les informations scientifiques sur le produit ont été fournies par TeGenero et Parexel International

RESULTATS 6 patients ont reçus le TGN1412 sexe masculin moyenne d’âge : 29.5 ans pas d’ATCD examen clinique et bilan biologique normal dans les 2 semaines avant l’étude A 8 H à J1 chaque patient reçoit le traitement 6 le TGN 2 le placebo par voie intraveineuse sur 3 à 6 mn Dans le groupe TGN : 0.1 mg/kg TGN1412; 2 mg/mn

1° phase après la perfusion de TGN1412 (H1 à H8) A H1 : céphalées importantes chez 5 volontaires myalgies chez les 6 Puis : nausées, vomissements, diarrhées 5 patients : épisodes amnésiques avec fièvre, agitation Chez les 6 : réponse inflammatoire systémique avec érythème, vasodilatation périphérique A H4 : hypotension chez les 6 avec tachycardie Traitement par ringer lactate La t° était de 39°5 à 40°

Biologie et traitement initiaux Tous les patients ont été traités de façon empirique dans les unités cliniques : 200 mg hydrocortisone dont 100 mg en bolus à 331 mn en moyenne 10 mg de chlorpheniramine IV (anticholinergique) 1 g de paracétamol IV 4 à 8 mg de zophren IV 0.5 à 3 mg de metaraminol IV (vasoconstricteurs)

Les bilans biologiques de H8 sont anormaux

Phase secondaire : H16 à J1 Chacun des patients s’aggrave rapidement et est transféré en réanimation

A H16 H20 chaque patient présente une dégradation respiratoire : tachypnée, utilisation des muscles respiratoires accessoires , infiltrats bilatéraux sur la RP Pas d’argument pour un choc cardiogénique ou anaphylactique ECG et échographie cardiaque normales

Biologie phase secondaire

Les étalements sanguins : granulations toxiques avec des corps de Döhle (ribosomes agglutinés) et une dysplasie des PNN avec des anomalies de pseudo-Pelger-Huët (noyau unilobé)

Traitement de la phase secondaire Tous les patients reçoivent un traitement empirique : - 1g méthylprednisolone en moyenne à H16 - antagoniste du récepteur de l‘ IL2 pendant 3 jours (daclizumab), débuté en moyenne à H25.5 - activation de la réponse histaminergique traitée par 50 mg ranitidine IV /8H et 10 mg chlorpheniramine maleate IV /8H

Traitements associés de la phase secondaire Patients 1 à 4 : ventilation à pression positive au masque à 10 cm d’eau Patients 5 et 6 : intubés et ventilés avec de petits volumes (6 à 8 ml/kg) et une PEEP de 15 à 20; FIO2 à 100% pour le patient 6 Les 6 patients présentaient une oligurie, avec acidose métabolique et élévation de la créatinine. Une hémodiafiltration a été réalisée pendant 36 heures après l’injection de TGN1412 Les débits de filtration étaient de 1 à 4 l/h Les 6 patients ont été transfusés avec du PFC Ils ont reçu si besoin des culots globulaires et des plaquettes irradiées

Phase tertiaire Patients 1 à 4 : Pendant 48H fièvre avec myalgies, flushs cutanés puis régression des symptômes Le traitement immunomodulateur a été poursuivi avec des doses décroissantes de corticoïdes pendant 21 jours L’hémodiafiltration a été stoppée en moyenne à H28 La VNI a été interrompue à H4 pour le patient 1 et en moyenne à H77 pour les patients 2,3 et 4 Patients 5 et 6 : évolution plus complexe Régression de l’érythème et de la fièvre en 48H Secondairement réapparition de fièvre et épisodes de flushs Nécessité d’intubation et ventilation assistée Apparition d’ischémie périphérique chez le patient 6 (doigts, orteils)

Phase tertiaire (suite) Après J30 : desquamation diffuse et douleurs musculaires (plus marquée chez les patients 5 et 6) 5 patients gardaient des myalgies, des céphalées, des troubles de concentration et un manque du mot

Evolution sur le plan hématologique et immunologique La CRP et la créatinine augmente dans les 48 premières heures avec une diminution des plaquettes en parallèle avant H8 La thrombopénie et la CIVD persiste après la normalisation des autres paramètres biologiques

Augmentation des PNN sous corticothérapie mais dysplasiques Lymphopénie et monocytopénie marquée à H8 Effondrement des cellules T CD4 et CD8 après l’injection de TGN puis majoration des taux à J5 puis J15 Normalisation rapide des cellules T chez les patients 1 à 4 et plus lente chez les patients 5 et 6 avec un ratio CD4/ CD8 de 2/1 Nadir des lymphocytes à H24 correspondant à l’orage cytokinique

PATIENTS 1 A 4

PATIENTS 1 A 4

PATIENTS 5 ET 6

Augmentation majeure du TNF à H1 puis augmentation des taux d’IL2,6,10 et INF avant H4 Correction après la mise sous corticoïdes avant J2 sauf pour les patients 5 et 6 pour qui l’orage cytokinique est prolongé de 1 à 2 jours

PATIENTS 1 A 4

PATIENTS 5 ET 6

DISCUSSION La perfusion de TGN1412 chez des volontaires sains a provoqué une production rapide de cytokines pro-inflammatoires = un orage cytokinique Il n’a pas été retrouvé d’erreurs de fabrication ou d’administration du TGN1412 pouvant expliquer ce tableau clinique (contamination par une endotoxine, un agent infectieux…) Cette production de cytokines n’a pas été retrouvé dans les études précliniques animales Est-elle due à la liaison directe du CD28 sur les cellules T ou à l’activation d’autres cellules provoquant la production de TNF déclencheur de la cascade ??

DISCUSSION (2) Réponse similaire chez les 6 patients avec une défaillance de plusieurs organes : des critères du SIRS initialement puis apparition d’une détresse respiratoire avec insuffisance rénale et CIVD De même la lymphopénie est inexpliquée; lors des études pré-cliniques une hyperlymphocytose a été vue Une lymphopénie est fréquemment observée avec d’autres AC monoclonaux, due à leur action anti-lymphocytaire, prévisible Elle existe également lors des sepsis

DISCUSSION (3) L’évolution clinique initiale après perfusion de TGN 1412 avec un orage cytokinique est comparable à la réaction après injection d’autres agents immunomodulateurs tels que les AC anti CD52, anti CD20 : avec des taux élevés de TNF, INF et IL6, suivi d’une instabilité cardio-vasculaire et une CIVD Mais l’atteinte pulmonaire précoce, l’érythème suivi d’une desquamation, l’atteinte neurologique sont spécifiques au TGN1412

COMMENTAIRES (1) L’effet chez les 6 volontaires sains a été l’inverse de l’effet attendu et observé chez les souris avec une tempête cytokinique Les cellules T et les monocytes ont chuté à 0 dans les 8 premières heures en se concentrant dans les ganglions lymphatiques et la rate Le mécanisme de cette tempête cytokinique n’a pas été retrouvé et de pose la question de savoir quelles cellules était initialement la cible des AC anti CD28 une hypothèse possible serait une réaction différentes des AC chez les humains / animaux liaison plus forte des AC avec les récepteurs CD 28 chez les humains ?? cellules T des souris naïves plus dures à activer ?? différence dans le fragment FC du récepteur selon les espèces, dépendant de l’isotype de l’AC monoclonal

COMMENTAIRES (2) Abandon des recherches sur le plan clinique Arrêt de l’étude pour effets indésirables graves Pas de faute observée / au protocole Mais le fait d’administrer simultanément le produit à 6 personnes a été une erreur Multiplication de la commercialisation des AC monoclonaux et vive concurrence pour les lancer en clinique La publicité faite autour d’eux avant même les premiers essais cliniques est parfois inquiétante Ce produit étiqueté super antigène a été responsable d’une super catastrophe

CONCLUSION Apparition d’un effet indésirable majeur après utilisation d’un AC monoclonal anti- CD28 en étude de phase I chez 6 volontaires sains Effet paradoxal avec orage cytokinique conduisant à une défaillance de plusieurs organes avec en particulier une atteinte pulmonaire rapide et une lymphopénie majeure