INTOXICATION AU LITHIUM Orianne MARTINEZ DES AR Montpellier DESC RM fevrier 2009

PLAN Types d’intoxication Diagnostic Clinique Diagnostic Biologique Pharmacocinétique et Toxicocinétique Traitement

3 Types d’Intoxications Intox. aiguë: Dose élevée chez une personne non-traitée. Intox. aiguë sur ttt chronique: Ingestion importante chez une personne traitée. Intox. chronique: surdosage lié à un mauvais contrôle du ttt, diminution de l’excrétion rénale liée à une infection, dsh, insuf. rénale, interaction médicamenteuse

Diagnostic clinique MINEURS MAJEURS NEURO. CARDIO-VASC. DIG. NEPHRO désorientation, somnolence,confusion tremblement, fasciculation, ataxie, dysarthrie encéphalopathie avec coma myoclonies, convulsions hypertonie, ∑d extrapyr hypoventilation centrale CARDIO-VASC. tbls de la repolarisation type hypok, BAV, BB DIG. vomissements, diarrhée (intox. chronique) avec risque de translocation digestive NEPHRO insuf. rénale fonctionnelle liée à la dsh (chq+) néphrotoxicité directe du lithium (controversée)

Diagnostic clinique Classification de Hansen et Amdisen: Stade 1: somnolence, nausées, vomissements, hyper-réflexivité, agitation, tremblements, fatigabilité musculaire, ataxie Stade 2: obnubilation, myoclonies, rigidité, hypertonie, hypotension Stade 3: coma, convulsions, myoclonies et collapsus Quarterly J Med 1978

Kores B, Clin Neuropharmacol 1997 Complications: Rénale: Insuffisance rénale fonctionnelle, NTA (infection intercurrente), diabète insipide néphrogénique (effet 2aire), acidose tubulaire distale Neuro: tbles des fonctions supérieurs, Séquelles neurologiques: syndrome cérébelleux irréversibles, troubles de la mémoire, visuels,cognitifs, démence ss corticale EEG: Ralentissement global, Ondes triphasiques De Cerqueira AC,Arq Neuropsiquiatr. 2008 Sep Kores B, Clin Neuropharmacol 1997 Kaplan PW, Birbeck G. Epilepsia. 2007 May;48(5)

Diagnostic biologique: Signes biologiques Aspécifiques: insuffisance rénale diminution du trou anionique hypocalcémie, hyperamylasémie leucocytose, leucopénie Dosage de la Lithémie: plasmatique: refaire à 2h > cinetique intra-érythrocytaire lithémie normale: 0,8-1,2mmol/L surveillance / 1 à 3 mois à l’équilibre

Intérêt du dosage du lithium intra- érythrocytaire :corrélation dosage/gravité? reflet lithémie intracellulaire? suivi ttt? Lithémie pas corrélée à la gravité: Ä: sg neuro abst lithémie>8 mmol/L Ä sur chq: 〔3-4 mmol/L〕 Chronique: sg>1,5 ; sévère > 2,5 mmol

Lithémie intra-érythrocytaire: ou mesure: isolation érythrocyte par centrifugation puis hémolyse et mesure de la lithémie Lithium Ratio: [RBC lith] / [lithémie plasm.]

// dans l’évolution [lith // dans l’évolution [lith. sg] et [RBC lith] dans les 3 types d’intoxication Pas de seuil de toxicité déterminé par le dosage intra-érythrocytaire du lithium Lithium ratio > 0,5? Corrélation [brain lith] et [rbc lith] controversée: spécificité tissulaire différentes Ratio➙ différencier intox ä / ä sur chq(➶)

Pharmacocinétique Poids moléculaire=6,94 daltons Hydrosoluble ++ Pas de liaison aux protéines plasmatiques Biodisponibilité = 100% Elimination rénale quasi exclusive: 98% Volume de distribution:0,8 à 1,2 l/kg Distribution pluri-compartimentale, diffusion retardée et lente

Toxicocinétique Pic sérique = 1 à 2h Clairance rénale : 15 à 20 mL/min Demi vie sérique: - 12 à 25 h apres 1 adm - jusqu’à 58h si ttt chq ➩Accumulation du lithium dans SIC et diffusion lente en extra cellulaire (SNC ++) et inversement. Diminution lithium IC moins rapide que EC

Traitement Traitement symptomatique: Réhydratation, correction hypovolémie Ventilation mécanique si détresse respi Anticonvulsivants Ttt facteurs favorisants (ATB, arrêt ttt,...)

Hantson et Jaeger, Rapports d’expert Réanimation 15 (2006) Traitement: Décontamination digestive: Lavage gastrique :si ingestion < 1h , et dose> à 40mg/kg (plus tard si LP) Charbon activé PO: inefficace Irrigation intestinale : forme LP Kayexalate à doses élevées (pas fait en pratique: risques hypok) Scharman, J Toxicol Clin Toxicol 1997; Hantson et Jaeger, Rapports d’expert Réanimation 15 (2006) Janice L. Zimmerman, Crit Care med 2003

➪Nécessité d’au moins 2 séances d’HD dans les formes retards Scharman, J Toxicol Clin Toxicol 1997; Hantson et Jaeger, Rapports d’expert Réanimation 15 (2006) Janice L. Zimmerman, Crit Care med 2003 Traitement: Elimination rénale: hémodialyse: 1/2 vie sérique = 3 à 6h et clairance de l’hémodialyse = 80 à 120 ml/min ➫ scéance de 6H: ➴ [lithium sg] 50 à 60% Après HD rebond de la lithémie: relargage vers le SEC du lithium IC (formes retard+) ➪Nécessité d’au moins 2 séances d’HD dans les formes retards B.Branger, H.Peyrière. Nephrologie 2000. vol 21

Traitement: TTT de réference Inconvénients: Instabilité hémodyn. et rebond Efficacité HD dépend du type d’intox Ä: régression rapide des symptomes Surdosage: ➚ I/2 vie délimination tissulaire du lithium ➣ décalage entre normalisation lithémie et régréssion des symptomes

Hémofiltration: peu efficace Traitement: Hémofiltration: peu efficace CVVHDF, CVVH: moins d”effets rebonds, bonne tolérance hémodynamique, clairance rénale = 60 à 85 L/j ➪ Alternative ou complément à l’HD Beckmann U, Oakley PW J Toxicol Clin Toxicol. 2001 Leblanc, Am J Kidney Dis 1996 Menghini, Am J Kidney Dis 2000

Jaeger A, J Toxicol Clin Toxicol 1993 Traitement: Jaeger A, J Toxicol Clin Toxicol 1993 INDICATIONS DE L’EER: Réservée aux intox. sévère : clinique + cinétique Critères cliniques: Coma, convulsions ou détresse respi. patho. sous jacente avec risques de complications intox. chq ou ä. sur chq Critères cinétiques: 1/2 vie sérique >36-48 h Cl rénale <8 mL/min Cl totale >Cl rénale (diffusion tissulaire) C° lithium épurée par HD 6H >2x élimination rénale

CONCLUSION Pas de corrélation entre la lithémie et la clinique: Type d’intoxication Séquelles neurologiques et néphrologique: intoxication chronique Pas d’urgence à l’EER: d’abord ttt symptomatiaque HD ttt de référence: réservé aux intoxications graves (clinique & cinétique)

Transport au travers des GR: Diffusion passive ++ Diff. liée aux HCO3- Diffusion plasma/GR dépend: Genre, Age, Dosage, Durée de ttt, co-médication, maladie sous-jacente, poids, susceptibilité génétique Transport au travers des GR: Diffusion passive ++ Diff. liée aux HCO3- Na/K ATPase Transporteur de NA Mécanisme de diffusion intra-cérébrale??