Hélène Labussière DESC Réanimation Médicale Nice le 07/06/07

Epidémiologie: maladie thromboembolique et grossesse Cause fréquente de mortalité et morbidité: Embolie pulmonaire: 1ère cause de décès dans les pays d’ Europe de l’ Ouest et aux USA (ex France: 5 à 10 décès maternels/an) 1 grossesse p1000 (risque *5) A prendre en compte: Âge: cut off de 35 ans Pré et post partum: inversion des tendances sur les 20 dernières années Incidence (TVP pour 1000 grossesses) Pré partum Post partum Age < 35 ans 0.61 0.3 Age > 35ans 1.21 0.71 Macklon, Scot Med J 1996

Epidémiologie: les facteurs favorisants Terrain: Obésité, HTA, varices ATCD personnels ou familiaux de TVP Thrombophilies héréditaires ou acquises (S des antiphospholipides) Facteurs gynécologiques: Multiparité Mode d’accouchement (césarienne) Facteurs intercurrents: Infection Alitement

Pourquoi ? Une situation physiologique favorisante … ET des facteurs pathologiques surajoutés

Physiologie : hémostase et grossesse -1- Modèle de triade de Virchow: Stase veineuse Lésions endothéliales Etat d’ hypercoagulabilité et d’ altération du système fibrinolytique >90%des thromboses se trouvent sur les veines iliofémorales gauches Lindhagen,Br J Obst Gyneacol 1986 Accouchement voie basse ou encore plus si césarienne

Physiologie : hémostase et grossesse -2- Hypercoagulabilité et grossesse: Augmentation progressive de facteurs procoagulants: V, VII, VIII, X, fibrinogène et facteur von Willebrand Stirling, Thromb Haemost 1984 Altération du système fibrinolytique: Résistance à la protéine C activée et diminution de la protéine S Clarke, Thromb Haemost 1998 Augmentation des inactivateurs du plasminogène de type I et II Majoration du risque thrombotique 1er T: 21.9 % 2ème T: 33.7 % 3ème T: 47.6 %

Situations pathologiques: les thrombophilies héréditaires -1- 50 % des TVP de la grossesse Surtout en post partum indication d’ une prévention Greer, Lancet 1999 En pre partum: à pondérer par le type de thrombophilie et les autres facteurs de risque associés Situations à haut risque: déficit en AT III homozygotie pour mutation V Leiden mutations f. II (20210 A) associations de f. de risque

Situations pathologiques: les thrombophilies acquises-2- Le syndrome des antiphosphoslipides (SAPL)

Autres complications liées aux thrombophilies Physiologie: Conséquences de thromboses intraplacentaires Weiner, Semin Thromb Haemost 2003 Perte fœtale Lien fort avec SAPL (dans 1 cas sur 5) Branch, Obstet Gynecol 1992 Variable selon le type de thrombophilie: Pb de définition dans les petites études Rey, Lancet 2003: méta-analyse Perte fœtale récurrente Perte fœtale non récurrente Précoce 1er T Leiden, mutation f.II et résistance à la protéine C Tardive 3ème T Leiden, Leiden, mutation f.II et déficit en protéine S

Autres complications liées aux thrombophilies Complications tardives de la grossesse Pré éclampsie: * 2 à 4 avec mutation V de Leiden RCIU Hématome rétroplacentaire Résultats controversés: 2 revues : Alferivic, Eur J Obstet Gyneacol Reprod Biol 2002 Morrison, Thromb Haemost 2002 Pourquoi ? Petits échantillons, études rétrospectives Définitions non standardisées

Les questions soulevées … 2 situations: Le curatif Le prophylactique: Évaluations des indications, définitions de groupe à risque Quel schéma ? Une fois la décision thérapeutique prise: Choix de la molécule Surveillance du traitement (pharmacocinétique)

Réponse thérapeutique: quels produits ? 60 à 150 mg /j SAPL sem 12 à 35 Duley, Br Med J 1999

Pourquoi les HBPM ont remplacé l’ HNF? -1- Avantages pharmacocinétiques Meilleure biodisponibilité (90 vs 30 %) ½ vie plus longue: une seule administration quotidienne Effet anticoagulant plus stable et prédictif … pas de dosage anti Xa ? Weitz, N Engl J Med 1997 Sécurité fœtale Incidence des décès fœtaux ou néonataux et de malformations congénitales comparable entre patientes traitées par HBPM, HNF ou en l’ absence de traitement ( de 3 à 3.6 %) Laurent, Drugs 2002 Gingsberg, Thromb Haemost 1989

Pourquoi les HBPM ont remplacé l’ HNF? -2- Sécurité maternelle Hémorragies maternelles Incidence dans les études (HBPM préventif ou curatif): 2% Taux comparable avec HNF Facteurs déclenchants obstétricaux Réactions immuno allergiques (TIH 2 et cutanées) Moins fréquentes qu’ avec HNF Ex TIH 2: 0.3 à 1.6 % Warkentin, N Engl J Med 1995 Indications danaparoid ou fondaparinux

Pourquoi les HBPM ont remplacé l’ HNF? -3- Sécurité maternelle Ostéoporose: Pettila, Thromb Haemost 2002 Étude ouverte randomisée comparant les conséquences de l’ HNF et de la daltéparine (en prophylaxie pendant la grossesse et le post partum chez 44 femmes) sur la densité osseuse Mesure de la densité osseuse (rachis lombaire) Densité osseuse inférieure dans le groupe HNF par rapport au groupe daltéparine (p: 0.02), persistance de cette différence à 3 ans Pas de différence entre le groupe daltéparine et le groupe contrôle

La Pharmacocinétique des HBPM est influencée par la grossesse Blombäck, Blood Coag Fibrinol 1998 Etude cas contrôles Daltéparin en curatif pour TVP Mesure de l’activité antiXa pendant le 3ème T 15 femmes (5000 UI/j) Résultats: diminution Cmax, Tmax et AUC Allongement de la ½ vie Modifications physiologiques de la grossesse: Maximales au 3ème T Augmentation volume plasmatique, diminution de la protidémie, augmentation de la clairance rénale Attention au post partum

HBPM et ttt curatif La question de la dose Ulander, Thromb Res 2002 Schéma de diminution progressive de la dose sur les premières semaines de traitement avec adaptation sur l’ activité antiXa, 21 femmes Résultat: efficacité, sécurité Barbour, Am J Obstet Gynecol 2004 Etude prospective, adaptation des doses de daltéparine sur l’ antiXa (dose initiale: 100 UI/kg/12H), 12 femmes Résultat: augmentation de la dose dans 85% des cas

HBPM et ttt préventif des TVP -1-

HBPM et ttt préventif des TVP -2- Blombäck, Blood Coag Fibrinolysis 1998 Etude longitudinale non contrôlée, 25 femmes avec ATCD de TVP hors thrombophilie, prophylaxie par daltéparine 5000 UI /j Surveillance anti Xa (pour éventuelle adaptation de dose), objectif entre 0.2 et 0.4 UI/mL Résultat: pas de changement de posologie dans 64 % des cas Hunt, Blood Coag Fibrinolysis 2003 Etude de cohorte portant sur 25 femmes « à haut risque de tvp » Dose fixe de daltéparine au cours du temps (5000 UI *1 de sem4-6 à sem 16-20 puis 5000 UI *2 jusqu’ à l’ accouchement puis 5000 UI*1 pendant 6 sem) Résultat: pas de TVP, pas de saignement majeur

HBPM et ttt préventif des complications tardives de la grossesse -1- Prévention de la perte fœtale récurrente Gris, Blood 2004 Femmes avec thrombophilie et ATCD de perte fœtale Résultat: Enoxaparine ( dose prophylactique) > aspirine Etude LIVE-ENOX: Brenner, J Thromb Haemost 2005 Etude prospective multicentrique randomisée ouverte 180 femmes, ATCD de perte fœtale et de thrombophilie, recevant 40 ou 80 mg/j d’ enoxaparine à partir de la 5ème sem Résultat: entre 78 et 84 %de naissances vivantes (28 % auparavant NB: pas de groupe contrôle

HBPM et ttt préventif des complications tardives de la grossesse -2- SAPL 2 études randomisées retrouvent un avantage de l’ association aspirine-HNF Vs aspirine seule pour la prévenion de la perte fœtale Kutteh, Am J Obstet Gynecol 1996 Rai, Br Med J, 1997 Place des HBPM en évaluation Eclampsie Rôle de l’ aspirine: revue Cochrane (36500 patients, 51 études) Knight, Cochrane Database Syst Rev 2000 HBPM: Kupfermine, Hypertens Pregnancy 2001 Etude observationnelle avec utilisation d’ enoxaparine prophylactique chez des femmes avec thrombophilie

Discussion Intérêt de la revue: Limites Soulève une pathologie fréquente, aux conséquences graves (morbidité-mortalité), pour laquelle un (ou des ) traitements efficaces est (sont) disponibles 93 références, point sur les protocoles thérapeutiques actuels Proposition d’ 1 CAT pour la prophylaxie Place de l’ adaptation de dose: plutôt OUI en curatif et NON en prophylactique ? Limites Aucune étude prospective, randomisée, contrôlée, multicentrique Etudes rétrospectives, cas témoins ou de cohorte, case report, fb effectifs, définitions non standardisées CAT au moment de l’ accouchement

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Discussion Définition d’ un score prédictif de risque de MTE pour les patientes chez qui les recommandations varient. 109 femmes entre 2001 et 2003, âge médian: 34 ans

Discussion Evaluation en début de grossesse Score >6: prophylaxie immédiate (HBPM) Jusqu’ à 6-8 sem post partum Score entre 3 et 5: prophylaxie au 3ème T Réévaluation tous les mois Parmi les 109 patientes: 61 ont reçu une prophylaxie: pas de TVP 48 sans prophylaxie (sauf contention): 1 thrombose