Protéine C activée au cours du choc septique: POUR BOUCHET Jean-Baptiste DESC réanimation médicale Clermont Ferrand Juin 2008

Critères de Sepsis

Sepsis et Mortalité Vincent JL (SOAP study), CCM, 2006;34:344-353

Épidémiologie choc septique 9,7% 7% 63% 58% REDUCTION DE MORTALITE SIGNIFICATIVE CAUSE:DOCUMENTATION PLUS FREQUENTE ET TRAITEMENT PLUS AGGRESSIF Annane (CUB-Réa Network) AJRCCM 2003 4

Physiopathologie Bernard, G. R. et al. N Engl J Med 2001;344:699-709

Physiopathologie Russell, NEJM, 2006; 355: 1699-713

Microcirculation p < 0.05 Favory R, ICM, 2006; 32:899-905

Patient en choc septique Volontaire sain Patient en choc septique AJRCCM,2002;166:98-104

De Backer D, CCM, 2006

Etude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo. n = 1690 adultes en sepsis sévère Objectif principal: Mortalité à 28 jours

 Mortalité à J 28 24.7 NNT =16 30.8

Etude ADDRESS Multicentrique, randomisée, double aveugle, Xigris/placebo n = 2640 patients Abraham E, NEJM, 2005;353:1332-41

Etude ENHANCE Essai ouvert, n= 2375 patients, un seul bras Protéine C activée Mortalité J28 identique a Prowess (25.3% vs 24.7%)  Mortalité si PCa débutée précocément VINCENT JL, CCM, 2005;33:2266-2277

 Mortalité si PCa débutée <24h après la 1ère dysfonction d’organe Vincent JL, Crit Care, 2006;10 R74

Absence d’efficacité de la PCA chez l’enfant Etude Resolve Absence d’efficacité de la PCA chez l’enfant Nadel S, Lancet, 2007;369:836-43

Événements hémorragiques graves pendant la perfusion

Pas de Protéine C activée si: - Enfant GRADE 1B - Adulte en sepsis avec risque de mortalité élevé, APACHE II > 25 ou plusieurs défaillances d’organe, en l’absence de contre indications GRADE 2B Pas de Protéine C activée si: - Enfant GRADE 1B - Adulte en sepsis avec faible risque de mortalité, APACHE II < 20 ou une seule défaillance d’organe. GRADE 1A Crit Care Med 2008 Vol.36, No. 1

Contre indications du Xigris Hémorragie interne évolutive. Patients présentant une pathologie intracrânienne ; néoplasie ou signes d’engagement cérébral. Héparinothérapie concomitante à une posologie ≥15 UI/kg/h. Diathèse hémorragique connue à l’exception d’une coagulopathie aiguë consécutive au sepsis Hépatopathie chronique sévère. Numération plaquettaire < 30 G/l, même si le taux de plaquettes a été augmenté après transfusions. Patients à risque hémorragique élevé (par exemple) : a) toute chirurgie majeure, nécessitant une anesthésie générale ou une rachi-anesthésie, réalisée dans les 12 heures précédant la perfusion du produit, ou tout patient en postopératoire présentant une hémorragie évolutive, ou encore tout patient avec une chirurgie programmée ou en urgence pendant la période de perfusion du produit. b) antécédent de traumatisme crânien sévère ayant nécessité une hospitalisation, de chirurgie intracrânienne ou intra-médullaire ou d’un accident vasculaire cérébral hémorragique au cours des 3 derniers mois ou tout antécédent de malformation artérioveineuse intracrânienne, d’anévrisme cérébral ou de lésion expansive du système nerveux central ; patients porteurs d’un cathéter péridural ou patients susceptibles de recevoir un cathéter péridural pendant la perfusion du produit. c) antécédent de diathèse hémorragique congénitale. d) hémorragie gastro-intestinale au cours des 6 dernières semaines ayant nécessité une intervention médicale, sauf dans le cas où une chirurgie définitive a été réalisée. e) patients polytraumatisés ayant un risque hémorragique élevé.

XIGRIS® Précautions d’emploi PROCEDURES MINEURES: - ponction de sinus - cathéter veineux central /artériel - cathéter de dialyse - intubation - ponction lombaire - ponction sous echo/TDM - thoracosynthèse - trachéotomie per-cutannée - fibroscopie bronchique - drainage percutanné/ drainage thoracique Arrêt de la perfusion 2 heures avant la procédure (sauf urgence) Reprise 6 heures après (si une hémostase correcte est obtenue) PROCEDURES MAJEURES: - cathéter épidural - chirurgie - néphrostomie percutannée - biopsies d’organes Arrêt de la perfusion 2 heures avant la procédure (sauf urgence) Reprise 12 heures après (si une hémostase correcte est obtenue)

Conclusion Effet anti-inflammatoire, anticoagulant et profibrinolytique Effet sur la microcirculation Première thérapeutique du sepsis sévère faisant baisser la mortalité Peu d’effets secondaires si respect des contre indications et des précautions d’emploi. Recommandations grade B au niveau international Nécessité d’autres études pour confirmer son efficacité

Projet PHRC Objectif: Efficacité de la protéine C activée, des corticoïdes et de leur association dans le choc septique de l’adulte. Choc septique < 24h, sous amines, ≥ 2 défaillances viscérales Objectif principal: Mortalité à J90 4 BRAS HYDROCORTISONE FLUDROCORTISONE + PROTEINE C ACTIVEE HYDROCORTISONE FLUDROCORTISONE PLACEBO PROTEINE C ACTIVEE

Conclusion Faites du Xigris - Chez les patients les plus graves (sepsis sévère avec ≥ 2 défaillances d’organes) - En complément d’une prise en charge optimale (remplissage, amines, ATB, chirurgie…) - Dans les 24 heures suivant une dysfonction d’organe