Nouveaux antibiotiques Nice Olivier Jonquet Montpellier

-compétition entre espèces bactériennes Alexander Fleming 1881-1955 -compétition entre espèces bactériennes -sérums, vaccins -1909 Salvarsan® première chimiothérapie -1922 Lysozyme -1929 Pénicilline (1941) and so on… -1933 Domagk : sulfamides -Immunothérapie : Ig, Centoxin®®, Xigris® …

Première étude clinique de la pénicilline : « miracle drug »

Publicité dans Life magazine du 14/08/1944

« The greatest possibility of evil in self-medication is the use of too small doses so that instead of clearing up infection, the microbes are educated to resist penicillin and a ghost of penicillin-fast organisms is bred out which can be passed to other individuals and from them to others until they reach someone who gets a septicemia or a pneumonia which penicillin cannot save » A Fleming ; The New York Times, p21, June 26, 1945

Antibiotiques 1941-1960 Pénicilline G Na Pénicilline V Amino glycosides : Streptomycine Tétracyclines Macrolides Phénicolés (chloramphénicol-thiamphénicol) Polypeptides (colimycine) les résistances apparaissent

Antibiotiques 1960-1970 1961 -Pénicillines M (méticilline) -Quinolones : ac nalidixique 1963 –Acide fucidique 1965 -Aminopénicillines « à large spectre » ampicilline amoxicilline -Céfalosporines : céfalotine -Aminoglycosides : gentamycine Les résistances suivent

Antibiotiques 1970-1980 Résurgence de la Vancomycine (1956) : « la boue jaune du Mississipi » Résurgence de la colimycine (1947) Acide nalidixique à fortes doses Rifampicine (1969)

Antibiotiques 1970-1990 « les vingt glorieuses » Carboxy-péni : Carbénicilline 1971 Ticarcilline 1980 Uréido-péni : Azlocilline 1978 Mezlocilline 1981 C2G : Cefoxitine 1978 Cefuroxime 1979 C3G Cefotaxime 1980 Ceftriaxone 1984 Ceftazidime 1986 Amikacine 1976 Phosphomycine 1979 Inhibiteurs de bêta lactamases 1985 Carbapénem : Imipenem 1986 Monobactam : Aztréonam 1987 Pefloxacine 1984 Ofloxacine 1986 Ciprofloxacine1987

Années 1990 : les doutes mais… 1-Bêta lactamines -ticarcilline-ac clavulanique 1987 -pipéracilline-tazobactam 1992 -céfépime 1993 -cefpirome 1993 -méropénem 1994 -sulbactam 1990 2-Aminosides -Isépamicine 1990 3-Glycopeptides -Téicoplanine 1992 4-Dalfopristine-quinupristine 2000

Années 1990 les doutes De bons antibiotiques sont des relatifs échecs commerciaux -Cefepime-Cefpirome -Méropéném -ticarcilline-ac clavulanique -isépamycine -dalfopristine-quinupristine La floraison et la débandade des quinolones : témafoxacine, sparfloxacine, trovafloxacine, grépafloxacine, clinafloxacine, gémifloxacine, lévofloxacine, moxifloxacine, gatifloxacine, garenofloxacine…

1990 -2000 les doutes : De 1980 à 1993 Vingt huit spécialités nouvelles -14 hospitalières -14 ville-hôpital De 1994 à fin 2001 Cinq nouvelles spécialités -4 hospitalières (Isépamicine, Synercid®, 2 formes lipidiques d’Ampho B) -1 ville-hôpital : lévofloxacine

2002-2006 Fluoroquinolones moxifloxacine Izilox® Kétolides télithromycine Ketek® Carbapénem ertapéném Invanz® Oxazolidinones linézolide Zyvoxid® Lipopeptides daptomycine Cubicin® Glycylcyclines tigécycline Tigacyl® A venir? Peptidiques (près de 400 molécules) origine amphibiens : magainines, cecropines venin d’hymenoptères : abeilles génomique…

La trovafloxacine (Trovan®) 2,5 millions de prescriptions aux USA 150 accidents d’hépatotoxicité 7 décès 5 transplantations hépatiques en urgence Conséquences en France et dans la CEE -suppression AMM -réduction des indications aus USA -analyse bénéfice/risque aboutit à un retrait du marché -principe de précaution

Ertapénem : Invanz® Indications -infections intra-abdominales -pneumonies communautaires -infections gynécologiques aiguës -infections peau, tissus mous du pied chez le diabétique -prophylaxie chirurgie colorectale Posologie -1g une fois par jour IV

Ertapénem : Invanz® l’apport Pneumonies communautaires : rien ! Peau parties molles??!! Infections abdomino-pelviennes -flore mixte aéro-anaérobie -communautaire -une seule injection par jour -monothérapie -épargne (?) les bêtalactamines -évite associations Infections nosocomiales et à BGN résistantes? RIEN!

Linezolide Premier de la classe des oxazolidinones Mécanisme d’action : inhibition de la synthèse des protéines bactériennes par blocage de la formation du complexe d’initiation (liaison ARNt-ribosome) Le spectre antibactérien est ciblé sur les cocci Gram positif (sensibles et résistants à d’autres antibiotiques : S. aureus MS S. aureus de sensibilité intermédiaire à la vanco Streptococcus pneumoniae Peni R Macrolides R Entérocoques resistants à la Vanco Pas de résistance croisée avec d’autres antibiotiques

Perry 2001 Linezolide 600mg per os toutes les 12h Volume de distribution 40 à 50 litres adulte sain

Perry 2001

Perry 2001

Linezolid IV et per os (biodisponibilité à 100%) Posologie : 600mg deux fois par jour Indications -pneumonies communautaires et nosocomiales -infections compliquées de la peau et des tissus mous

CID 2001 ; 32 : 402-412

CHEST, 2003 ; 124 : 1789-97

REMARQUES DOSAGES VANCOMYCINE???

Linezolid et infection à pneumocoques Théoriquement intéressant 53 pneumonies avec hémocultures positives 3O linezolide 93% succès 23 C3G 70% succès Relai possible forme orale Diffusion méningée quelques observations ......? Pas de recommandations dans la dernière conférence de consensus sur le traitement des pneumonies communautaires

Linezolide : à suivre Bactériostatique sur staphylocoques Apparition de résistances sous traitements VRE SARM (Lancet 2007) Associations? Problèmes de tolérance en cas d’administration prolongée (<28J) : plaquettes, neurotoxicité Infections ostéo-articulaires, endocardites : pas d’AMM et… Risques de traitements longs

Note pharmacovigilance Pfizer/Afssaps 22/03/2007 Etude phase III, randomisée, en ouvert chez 726 patients âgés de pl 13 ans et plus ayant des septicémies sur KT central à Gram +, sous groupe des infections compliquées de la peau et des tissus mous. Trente neuf pour cent des patients ont eu des hémocultures positives Cinquante pour cent étaient en USI, 25% ont eu recours à une VM Les patient ont été randomisés -Linézolide 600mg IV ou PO/12 heures -Vancomycine 1g/12h -si G+ MS : oxacilline 2gIV/6h -SCNMS : dicloxacilline 500mg PO/6h Durée des traitements : 7 à 28 jours

Note pharmacovigilance Pfizer/Afssaps 22/03/2007 Mortalité cours des 84 jours suivant la première prise du traitement linezolide 78/363 (21,5%) vancomycine, oxaciline, dicloxacilline 58/363 (16%) Déséquilibre plus important pendant le traitement et dans les sept jours suivant l’arrêt avec 43 décès sur 363 (12%) dans le bras linézolide vs 22 décès sur 363 (6%) A partir du 8ème jour, mortalité similaire Facteur principal : statut de l’infection à Gram positif de départ mortalité supérieure dans le bras linezolide chez les patients soit porteurs d’un autre agent pathogène soit sans bactérie identifiée (odds ratio : 2,48) Dans le bras linézolide plus d’infections et/ou de décès dus à infections à Gram négatif malgré traitements adaptés

Note pharmacovigilance Pfizer/Afssaps 22/03/2007 Infections compliquées de la peau et des tissus mous Le linezolide doit être utilisé dans le traitement des infections compliquées de la peau et des tissus mous uniquement lorsque l’infection a été microbiologiquement documentée à bactérie à Gram positif sensible. De plus, en cas d’infection bactérienne à gram positif compliquée de la peau et des tissus mous associée à une infection à gram négatif documentée ou suspectée, le linézolide ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique. Dans de telles circonstances, un traitement couvrant les germes à gram négatif doit être initié de façon concomitante Pneumonie nosocomiale et pneumonie communautaire Le linézolide est indiqué dans le traitement des pneumonies nosocomiales et communautaires lorsqu’elles sont documentées ou suspectées à bactéries à gram positif sensibles. Un traitement spécifique des germes à Gram négatif doit être initié de façon concomitante si un germe à gram négatif est documenté ou suspecté

Daptomycine Nouvelle classe : lipopeptide Ciblée sur les bactéries à Gram positif et les SARM Cubicin® AMM infections de la peau et des tissus mous Posologie 4mg/kg en une fois par jour pendant 7 à 14 jours (Cl creat>30ml/mn Surveiller CPK+++

Daptomycin: Mechanism of Action Binds to the bacterial cell membrane Calcium-dependent insertion of lipid tail Forms potassium channel Efflux of potassium Destroys ion-concentration gradient Cell death due to cessation of DNA, RNA, and Protein synthesis

Daptomycin: Pathogen Indications Potency and clinical efficacy Staphylococcus aureus (including methicillin resistant strains) Streptococcus pyogenes, S. agalactiae, and S. dysgalactiae subsp. equisimilis Enterococcus faecalis (vancomycin susceptible strains only) Potency (efficacy not established in well-controlled clinical trials) Enterococcus faecium (including vancomycin resistant strains) Enterococcus faecalis (vancomycin resistant strains) Staphylococcus epidermidis (including methicillin resistant strains) Staphylococcus haemolyticus Corynebacterium jeikeium

Additional Susceptible Gram-positive Pathogens   MIC (mg/ml) Organism N 50% 90% Range Streptococcus anginosus 106 0.25 0.5 0.03-1 Streptococcus bovis 100 0.03 0.06 0.03-0.25 Streptococcus constellatus 103 Streptococcus intermedius Streptococcus mitis 102 Streptococcus mutans 66 0.12 0.03-0.5 Streptococcus oralis 107 1 0.03-2 Streptococcus salivarius 101 0.05 Streptococcus sanguis 127

Susceptible Gram-positive Anaerobic Pathogens   MIC (mg/ml) Organism N 50% 90% Range Clostridium difficile 102 0.5 1 0.125-2 Clostridium perfringens 101 2 0.06-8a Propionibacterium acnes 117 0.25-1 Peptostreptococcus magnus 0.014-2 a. 1 isolate had an MIC at 8, all other C. perfringens had MICs ≤ 2.

LaPlante AAC 2004 ; 48 : 4665-4672

LaPlante AAC 2004 ; 48 : 4665-4672

CID 2004 ; 38:1673-1681

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remarques Critères diagnostiques ? N’a d’intérêt que sur les infections à SARM et GISA Posologie sous estimée du fait d’effets secondaires (musculaires) La posologie des comparateurs (bêta-lactamines) n’est pas précisée Les dosages de vancomycine ne sont pas effectués

NEJM 2006 ; 355 : 653-665

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tigecycline Mode d’action : -fixation sous unité ribosomale 30S par deux attaches -affinité ribosomale forte -empêche la fixation de l’ARNt sur le ribosome -inhibe la synthèse protéique Bactériostatique

tigecycline Contourne les mécanismes de résistance habituels des tétracyclines -barrière ribosomale -pompe à efflux Pas de résistance croisée avec les autres classes d’antibiotiques

tigecycline Administration IV -100mg en dose de charge -et 50mg/12h en 30 à 60 mn Cmax : 0,63 à 0,87mg/L Volume de distribution 5 à 700L T1/2 : 13h Elimination biliaire Infections peau et tissus mous Infections intra-abdominales compliquées

tigecycline Infections peau et tissus mous The efficacy and safety of tigecycline in th tretment of skin and skin structures infections : results of 2 double-blind phase 3 comparison studies with vancomcin-aztreonam Ellis-Grosse EJ CID ; 41(Suppl5) : S341-S353 Succès clinique 82;6 versus 87,5 % Infections intra abdominales compliquées The efficacy and safety of tigecycline for the treatment of complicated anta-abdominal infections : analysis of pooled clinical trial data Babinchak T CID ; 41(Suppl5) : S354-S367 Succès ME 86,1 versus 86,2 % Succès en ITT 80,2 versus 81,5 %

La tigecycline Etudes portent sur des malades peu graves L’efficacité sur des patients ayant une bactériémie associée n’est pas envisagée L’efficacité de la monothérapie chez les malades sévères n’est pas établie

L’ertapénem Une injection par jour Actif sur les germes résistants à l’imipenem Alternative à l’imipénem en cas d’allergie Utilisable dans les infections du pied diabétique Actif sur les Gisa Actif sur les VRE

L’ertapénem Une injection par jour Actif sur les germes résistants à l’imipenem Alternative à l’imipénem en cas d’allergie Utilisable dans les infections du pied diabétique Actif sur les Gisa Actif sur les VRE

La tigécycline Dérive de la minocycline Bactéricide Active sur le pyocyanique A un pic élevé après injection IV Est indiquée dans les endocardites En cas d’insuffisance rénale il faut une ajustement posologique

La tigécycline Dérive de la minocycline Bactéricide Active sur le pyocyanique A un pic élevé après injection IV Est indiquée dans les endocardites En cas d’insuffisance rénale il faut un ajustement posologique

La daptomycine Est bactéricide Active sur certaines bactéries à Gram négatif Nécessite ajustement posologique en cas d’insuffisance rénale Toxicité musculaire Est active en cas d’infections bactériémiques

La daptomycine Est bactéricide Active sur certaines bactéries à Gram négatif Nécessite ajustement posologique en cas d’insuffisance rénale Toxicité musculaire Est active en cas d’infections bactériémiques

-compétition entre espèces bactériennes Alexander Fleming 1881-1955 -compétition entre espèces bactériennes -sérums, vaccins -1909 Salvarsan® première chimiothérapie -1922 Lysozyme -1929 Pénicilline (1941) and so on… -1933 Domagk : sulfamides -Immunothérapie : Ig, Centoxin®®, Xigris® …

-Ce qui est nouveau, ce n’est pas la survenue d’une maladie antérieurement inconnue, c’est cette survenue au sein d’un monde qui se croyait définitivement aseptisé, protégé et tranquille -Les migrations humaines importeront en tous pays les maladies humaines et animales de chaque région.l’œuvre est déjà avancée, elle est assurée d’avenir. -Les essais de la Nature dans la voie de la création de maladies infectieuses nouvelles sont aussi constants qu’ordinairement vains; ce qui s’est passé aux époques anciennes où par exception la Nature a réussi un essai se répète à tous les instants présents et se répètera de même toujours Charles Nicolle. Le destin des maladies infectieuses