Toxicités graves des immuno-chimiothérapies anti-tumorales Marie Bouteloup DES Hématologie 2 ème année DESC Réanimation

Toxicités graves des immuno-chimiothérapies anti-tumorales Conséquence thérapeutique carcinologique Diagnostic étiologique parfois difficile Association de chimiothérapies fréquentes Adjonction fréquentes de corticothérapie Association à d’autres traitements potentiellement toxiques (G_CSF, Tansfusion-Related Acute Lung Injury…) Délai de survenue toxicité variable (aigue, sub-aigue, chronique) Une même molécule → différentes toxicités sur un même organe (poumon+++) Peu d’études sur les pourcentages de toxicités graves des produits de chimiothérapie (design protocoles variés, doses ≠)

Immuno-chimiothérapie par voie générale: toxicités infectieuses Neutropénie-mucite-GVH aigue Déficit imm. cell -GVH aigue & chron Def imm. cell et hum - GVH chron Def. Imm. Matériel KT Virus resp et entériques 30 100 360 CMV HSV EBV VZV Candida Asperg Asperg Pneumocystis Toxo BGN Staph CN Strepto dig Bact a caps (Pnc) CDC/IDSA/ASBMT 2000

Immuno-chimiothérapie par voie générale: diagnostic toxicités cardiaques ETT: Insuffisance ventriculaire G= baisse de 5% de la FEVG/ FEVG préthérapeutique + FEVG< 55% + symptômes d’IVG ou baisse de 10% de la FEVG/FEVG préthérapeutique + FEVG<55% ETT + ECG: péricardite, myopéricardite, Ischémie myocardique Biopsie myocardique: perte myofibrilles, œdème réticulum, vacuolisation cytoplasme, nécrose myocyte

Immuno-chimiothérapie par voie générale: toxicités cardiaques aigues (→1an) Insuffisance ventriculaire G: Anthracyclines: non réversible, radicaux libres/cardioxane®, apoptose… Alkylants: reversible? Trastuzumab=antiHER2 herceptin®: dose indépendant, reversible Inhibiteurs tyr K (inh VEGFR=sutent®, nexavar®): atteinte mitochondriale, apoptose myocardique, réversible G Curiglianoa, Progress in Cardiovascular Diseases 53 (2010) 94–104

Immuno-chimiothérapie par voie générale: toxicités cardiaques aigues (→1an) Péricardite, myopéricardite: alkylants: dose dépendant Ischémie myocardique: 5FU: thrombose, vasospasme, artérite poisons du fuseau: ATCDS coronarien++ Cisplatine: IDM Troubles du rythme: ACFA, tachycardie supra ventriculaire, BBG J. WANG et al. CANCER BIOTHERAPY AND RADIOPHARMACEUTICALS Volume 24, Number 6, 2009 G Curiglianoa, Progress in Cardiovascular Diseases 53 (2010) 94–104

Immuno-chimiothérapie par voie générale: toxicités cardiaques chroniques (5-10 ans Insuffisance ventriculaire G: anthracyclines Ischémie myocardique: anti VEGF (compétition NO: microcirculation), Cisplatine

Immuno-chimiothérapie par voie générale: toxicités cutanées Syndrome de Stevens Johnson voire Lyell: Méthotrexate (combiné avec du Bactrim prophylactique), Fludarabine, Etoposide Réaction d’hypersensibilité type 1 (via IgE): Asparaginase, Taxol, Sels de platine, Etoposide, Rituximab Int J Dermatol. 2000 Aug;39(8):621-3

Immuno-chimiothérapie par voie générale: toxicités hépatiques Hépatite stéatosique = stéatose (= infiltration graisseuse micro ou macro vésiculaire des hépatocytes) + nécrose inflammatoire non reliée à l’obésité Oxaliplatine, Oxaliplatine + irinotecan (5%), irinotecan (5-20%) Lésions vasculaires sinusoidales à l’oxaliplatine « sinusoidal dilatation and erythrocytes congestion, occasionally accompanied by perisinusoidal fibrosis and fibrotic venular occlusion » oxaliplatine (10-50%) Impact sur la morbidité post opératoire mais pas sur la mortalité (2 études: EORTC intergroupe trial 40983, J Gastrointest Surg. 2007;11(7):860–8.) Impacts sur la mortalité à J90 (J Clin Oncol. 2006;24(13):2065–72) Michael A, Ann Surg Oncol (2009) 16:2391–2394

Immuno-chimiothérapie par voie générale: toxicités hépatiques Maladie veino-occlusive (20-40% des transplantations CSH) = dilatation sinusoidale, congestion erythrocytaire, fibrose péri-sinusoidale, occlusion vasculaire par fibrose Oxaliplatine, deticène, aracytine, thioguanine, cyclophosphamide, busulfan, carmustine, melphalan, mylotarg Nécrose hépatique→cirrhose: Asparaginase, Méthotrexate (surdosage), Déticène, thioguanine Michael A, Ann Surg Oncol (2009) 16:2391–2394

Immuno-chimiothérapie par voie générale: toxicités rénales Syndrome d’obstruction sinusoïde (IRA comme lors d’un syndrome hépato rénal mais avec une biopsie rénale normale) Oxaliplatine, deticène, aracytine, thioguanine, cyclophosphamide, busulfan, carmustine, melphalan, mylotarg Diminution du DFG: cisplatine (prevention=amifostine): dose dépendant 40% si dose>850 mg (9%<850mg) M. Darmon,Critical Care 2006, 10:211

Immuno-chimiothérapie par voie générale: toxicités rénales Nécrose tubulaire aigue: Ifosfamide, cyclophosphamide (prévention = mesna + HCO3-), cisplatine, methotrexate (surdosage→précipitation: hémodialyse peu utile, carboxypeptidase) Microangiopathie thrombotique: thrombopénie, AH + schizocytes sans autre étiologie retrouvée (échanges plasmatiques) Mitomycine C, gemcitabine, bléomycine, cisplatine, CCNU, cytosine arabinoside, daunorubicine, 5FU, IFNα M. Darmon,Critical Care 2006, 10:211

Immuno-chimiothérapie par voie générale: toxicités neurologiques Hie cérébrale: imatinib (rare! mais pas dasatinib ou nilotinib) Encéphalopathie aigue transitoire: qqs h à qq J après perfusion de Paclitaxel (4 cas), cytarabine liposomale (+ metho ou cytarabine IV) 5/31 patients LAL, 1 DC (BLOOD, 15 APRIL 2007 VOLUME 109, NUMBER 8) Posterior Reversible Encephalopathy Syndrom (PRES): HTA, cécité corticale, PC, confusion + anomalies en T2 pariéto-occipitale anti VEGF (3 cases report: contrôle HTA) Œdème cérébral localisé: Temodal + radiothérapie 30% des cas (glioblastome) Pseudo syndrome de Guillain-Barré: Nelarabine (20% des cas, reversible) Schiff, D. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. 6, 596–603 (2009)

- Atteintes de la plèvre Atteintes du parenchyme Immuno-chimiothérapie par voie générale: diagnostic des toxicités respiratoires - Atteintes de la plèvre Atteintes du parenchyme Atteintes des vaisseaux pulmonaires Isolément ou en association CR post ASH 2009 www.pneumotox.com

- Clinique peu spécifique (toux, dyspnée, hypoxémie…) TDM thoracique Immuno-chimiothérapie par voie générale: diagnostic des toxicités respiratoires - Clinique peu spécifique (toux, dyspnée, hypoxémie…) TDM thoracique Fibroscopie bronchique + LBA Biopsies pulmonaires

Immuno-chimiothérapie par voie générale: toxicités respiratoires Pneumopathie d’hypersensibilité TDM: opacités diffuses en verre dépoli LBA: alvéolite lymphocytaire Biopsie: inflammation granulomateuse méthotrexate,fludarabine, lenalidomide www.pneumotox.com

Immuno-chimiothérapie par voie générale: toxicités respiratoires Pneumopathie à éosinophiles TDM: opacités diffuses en verre dépoli et/ou condensations alvéolaires LBA: alvéolite à éosinophiles (+-hyperéosinophilie périphérique) Méthotrexate, Bléomycine, thalidomide Opacités en verre dépoli Condensations alvéolaires www.pneumotox.com

Immuno-chimiothérapie par voie générale: toxicités respiratoires SDRA TDM: opacités parenchymateuses bilatérales LBA: hie intra alvéolaire Biopsie: dommage alvéolaire diffus (présence de membranes hyalines tapissant la surface des alvéoles) cytosine arabinoside, interleukine-2, gemcitabine Opacités en verre dépoli Condensations alvéolaires www.pneumotox.com

Immuno-chimiothérapie par voie générale: toxicités respiratoires Pneumonie organisée (BOOP=bronchiolite oblitérante+pneumopathieorganisée) TDM: plages de condensations alvéolaires LBA: cytologie panachée (lymphocytes, PNN et PNE) Biopsie: bourgeons composés de fibrose jeune et d’éléments inflammatoires occupant la lumière alvéolaire et bronchiolaire rituximab,thalidomide www.pneumotox.com

Immuno-chimiothérapie par voie générale: toxicités respiratoires - bronchospasmes aigus: vinorelbine, paclitaxel, cisplatine, rituximab Syndrome de lyse intra pulmonaire: fludarabine, ABVD fibroses pulmonaires: bléomycine, mitomycine, cyclophosphamide, nitrosourées -Pleurésies: mitomycine, docétaxel, Méthotrexate, dasatinib www.pneumotox.com

Immuno-chimiothérapie par voie générale: conclusion Une toxicité reliée à une immuno-chimiothérapie peut-être évoquée selon - Délai de survenue / administration du produit toxique Et si Absence de diagnostic alternatif Évolution favorable à l’arrêt du traitement incriminé (récidive lors de la réintroduction) Données de la littérature: effets similaires Peu de données quantitatives précises sur ces toxicités graves dues aux chimiothérapies qui ont pour conséquence un séjour en réanimation Impact sur la thérapeutique carcinologique