INFECTIONS FONGIQUE : LA PLACE DE LAMPHOTÉRICINE B L.Fouché et F.Bouzana DESC NICE 2007

Lheure de vérité Verdict CoûtToléranceEfficacité

2 indications Candidose systémique Aspergillose invasive 2 concurrents Caspofungine Voriconazole

Etude ouverte, randomisée, comparant voriconazole et amphotéricine B dans le traitement de première ligne des aspergilloses invasives des patients immunodéprimés R. Herbrecht, D.W. Denning, T.F. Patterson, W. Kern, K. Marr, D. Caillot, E. Thiel, P. Ribaud, O. Lortholary, R. Greene, C. Durand, J.W. Oestmann, P.S. Stark, R. Sylvester, P. Troke, H. Schlamm, J.R. Wingard, R.H. Rubin, B. de Pauw, J.E. Bennett Global Aspergillus Study Group Herbrecht R et al. N Engl J Med Etude de non infériorité

Méthodologie Caractéristiques VFEND (n = 144) Amphotéricine B (n = 133) Âge moyen Neutropénie (< 500/mm 3 ) 49 ans 44 % 51 ans 45 % Pathologies sous-jacentes (%) Greffes allogéniques Greffes autologues Hémopathies Transplantation dorganes Autres Sites de linfection (%) Pulmonaire Extrapulmonaire Degrés de certitude (%) AI* prouvée AI* probable

Bras Voriconazole = 52,8%; Bras Amphotéricine = 31,6% Différence = 21,2%, 95 % CI (9.9, 32.6) 76/144 42/133 P = 0,01 Voriconazole versus amphotéricine B dans traitement de première intention de laspergillose invasive : succès thérapeutique

A risque Vori144 (0)131 (0)125 (0)117 (0) 111 (0) 107 (0) 102 (0) AMB133 (0)117 (0) 99 (0) 87 (0) 84 (0) 80 (0) 77 (0) Nbre de Jours de Traitement Probabilité de survie Amphotéricine B Voriconazole Survie à J 84: bras voriconazole 71%; bras amphotéricine B 58% Hazard ratio = % CI (0.40, 0.89) p =0.02 Voriconazole versus amphotéricine B dans traitement de première intention de laspergillose invasive : survie à 12e semaine Supériorité de 10% de survie/VCZ Herbrecht R et al. N Engl J Med 2002.

Résultats Mora-Duarte et al. NEJM 2002

Effets secondaires Mora-Durate et al. NEJM 2002

Comparaison avec azolés Journalproduitdesign nindicationefficacitétoxicité ICM 97fluconazoleretrospectif46 Candidémieidemampho + NEJM 94fluconazoleprospectif206 Candidémieidemampho + Bone marrow transplant 94fluconazoleprospectif355 Prophylaxieidemampho + Eur J clin Microbio 97fluconazoleretrospectif106 candidémieidemampho + Am j med 2000fluconazoleprospectif317 fièvre neutropénique idemampho + Am j med 98fluconazoleprospectif106 fièvre neutropénique idemampho + Am j med 96fluconazoleprospectif45 Candidémieidemampho + Clin Inf diseasefluconazoleprospectif150 Candidose invasiveIdemampho + Ann int med 2001itraconazoleretrospectif200 fièvre neutropénique Idemampho + Onkologieitraconazoleretrospectif120 fièvre neutropénique idemampho + Expert opinion pharmacoth 2003 Ambisomeretrospectif400 Candidémieidemampho + Eur J haemato 2004Ambisomeretrospectif200 fièvre neutropénique idemampho +

Survenue dune insuffisance rénale % de patients <0,50,5-0,91-1,41,5-1,92 Dose totale d'Amphotéricine B (grammes) N=266 N=227 N=100 N=55 N=59 Bates. Clin Infect Dis. 2001:32;696 P < 0,001 Amphotéricine B et fonction rénale IRA :30%

Incidence et sévérité de la néphrotoxicité 239 patients neutropéniques traités par ampho B. Mortalité globale de 60% 15 % 29 % 53% Wingard. Clin. Inf. Dis. 1999; 29: p=.03

Tolérance clinique Villanueva, CID 2001

Tolérance biologique Villanueva, CID 2001

Population traitée par amphotericine B AJRCCM 2009 (in press) Bouzana et al, Saint étienne demographic dynamics related to Amphotericin B prescription

Nouveaux antifongiques coûteux Posologie Coût Journalier (IV) Coût Journalier (PO) Fungizone® 1 mg/Kg/j5,3 --- Ablcet® 5mg/Kg/j Ambisome® 3 mg/Kg/j Triflucan® 400 mg/j44 12 Vfend® 4 mg/Kg 2X/j Cancidas® 50 mg/j Coût

Problème multifactoriel complexe : - Coût du produit - Surcoût lié à la survenue dune insuffisance rénale Peut-être marginal par rapport au coût global dun patient très grave hospitalisé longtemps pour autre chose que lIRF - Minimisation du coût du produit moins efficace lié à la surmortalité et à la censure des patients décédés - Surcoût lié à laugmentation de durée dhospitalisation Evaluation du coût réel

Étude rétrospective De 93 à 97 Mono centrique Boston 1192 patients 707 analysés Ayant reçu de lampho B Allogreffe de moelle25% Hémopathie maligne21% Post-op16% Infection16% autres AKI30% AKI Mortalité54%Vs16%OR = 10.6 DMS+ 8,2 jours

Surcoût total par patient avec AKI dollars 596 Surcoût par patient par jour de traitement+ 596 dollars

Analyse pharmaco économique rétrospective Étude prospective Ampho B Vs Ambisome Fièvre persistante / Neutropénique / Hémopathie – Allogreffe de moelle 32 centres19 avec données comptables disponibles 414 patients Nephrotoxicité 34 % Vs 19% 235 Cost effectiveness de lAmbisome à 235 dollars ou moins

Modélisation sur 100 patients théoriques Avec candidémie Reprise des stats de létude prospective Caspo Vs ampho B AKI 25 % Vs 8 % dollars de surcoût par patient par jour avec lAmpho B

Conclusion Efficacité au moins identique voire supérieure Toxicité largement supérieure Coût global moins attrayant quil ny paraît Saint étienne, martyre, Lapidé par les phocéens Gravure de Bouzanus, 1534

Population traitée par amphotericine B

En cas de questions…

Critique de Harbarth