Syndrome de défaillance multiviscérale épidémiologie & physiopathologie G Bernardin Réanimation Médicale CHU Nice

Quelques vérités sur le SDMV!! « créé par les réanimateurs pour les réanimateurs » Mortalité proportionnelle au nombre de défaillances Responsable de 50 à 80% des décès Mobilisation des ressources Physiopathologie encore incertaine En l’absence de pathogénie clairement établie, les moyens de prévention demeurent théoriques Prévention bien plus avantageuse en terme de coût/efficacité

Tilney NL, Bailey GL, Morgan AP: Sequential system failure after rupture of abdominal aortic aneurysms: an unsolved problem in postoperative care. Annals of Surgery 178: 117-122, 1973

Facteurs prédisposants Type de l’agression initiale (trauma majeur…) Sévérité de l’agression initiale (choc++) Délai de prise en charge thérapeutique Age > 65 ans Pathologie sous-jacente (cirrhose, insuffisance cardiaque, immunodépression…) Rôle des thérapeutiques supportives (VM) Prédisposition génétique

Facteurs pronostiques Nombre de défaillances viscérales Mortalité 20% pour une défaillance Mortalité 100% pour 4 défaillances (Fry, Arch Surg 1980) Durée des défaillances (Knaus, Ann Surg 1985) Evolutivité du SDMV (« Serial evaluation of the SOFA score to predict outcome in critically ill patients ». Ferreira, JAMA 2001)

Le score SOFA Variables/Points 1 2 3 4 Neurologique Score de Coma : 13 - 14 10 - 12 6 - 9 < 6 Glasgow Pulmonaire PaO2 / FiO2 (mmHg) < 400 < 300 < 200 < 100 avec support avec support respiratoire respiratoire Cardiologique Pression Artérielle Systolique moyenne en mmHg <70 Hypotension Dopamine5 Dopamine > 5 Dopamine > 15 ou dobutamine (qq. soit la dose) ou Adrenaline 0,1 ou Adrénaline >0,1 ou Noradrenaline 0,1 ou Noradrénaline > 0,1 Rénale Créatinine sanguine 110 - 170 171 - 299 300 - 400 > 440 µmol/L ou ou ou < 500 < 200 Diurèse mL / Jour Hématologique Plaquettes x103/mm3 < 150 < 100 < 50 < 20 Hépatique Bilirubine sanguine 20 - 32 33 - 101 102 - 204 > 204 µmol/L J.L Vincent et al. The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) Score to Describe Organ Dysfunction / Failure Intensive Care 1996 (22) 707-10

Serial evaluation of the SOFA score to predict outcome in critically ill patients Ferreira & Vincent, JAMA 2001 SOFA mesuré à l’admission puis toutes les 48h SOFA initial ou SOFA max > 11 : † 80% SOFA moyen > 5 : † 80% Elévation du SOFA sur les premières 24h prédit une mortalité d’au moins 50%

663 sepsis sévères; incidence: 17,2% Epidémiologie: EPISEPSIS Brun-Buisson C, Vallet B, Rodie-Talbère P et al. Intensive Care Med 2002;28:S142 EPISEPSIS: 211 réa 3799 patients sur 2 semaines 663 sepsis sévères; incidence: 17,2% 58% médical; 29% chirurgie non programmée 10% venant du bloc; 35% des urgences 46% sans comorbidités IGS à l’admission: 51 + 21 Mortalité hospitalière: 44%

“EPISEPSIS” et SDMV Brun-Buisson C, Vallet B, Rodie-Talbère P et al. Intensive Care Med 2002;28:S142 Défaillances à J0 en fonction du score SOFA Avant l’entrée ou dans les 2 jours Au moins 3 jours après l’entrée Cardiovasculaire SOFA 3 (Dopa > 5 ou Adre, Noradre < 0,1) SOFA 4 (Dopa > 15 ou Adre, Noradre > 0,1) 12,3% (59) 42,6% (204) 12,8% (19) 43,8% (57) Pulmonaire SOFA 3 (PaO2/FiO2 < 200) SOFA 4 (PaO2/FiO2 < 100) 36,5% (175) 18,0% (86) 46,2% (60) 20,8% (27) Rénale SOFA 3 (diurèse < 500 mL / 24 hrs) SOFA 4 (diurèse < 200 mL / 24 hrs) 10,2% (49) 10,9% (52) 6,9% (9) 13,8% (18) Vincent J.L. et al. The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) Score to Describe Organ Dysfunction / Failure. Intensive Care Med 1996;22:707-10

“EPISEPSIS” et SDMV Brun-Buisson C, Vallet B, Rodie-Talbère P et al. Intensive Care Med 2002;28:S142 Défaillances à J0 en fonction du score SOFA Avant l’entrée ou dans les 2 jours Au moins 3 jours après l’entrée Neurologique SOFA 3 (glasgow 6-9) SOFA 4 (glasgow <6) 12,1% (58) 18,2% (87) 16,2% (21) 15,4% (20) Hématologique SOFA 3 (plaquettes < 50 000) SOFA 4 (plaquettes < 20 000) 9,8% (47) 4,0% (19) 4,6% (6) 1,5% (2) Hépatique SOFA 3 (billirubine 102-204)) SOFA 4 (billirubine > 204) 5,0% (24) 1,7% (8) Vincent J.L. et al. The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) Score to Describe Organ Dysfunction / Failure. Intensive Care Med 1996;22:707-10

SDMV SDMV - Concept général Infection Trauma Pancréatite Brûlure Réponse Inflammatoire Systémique Infection Trauma Pancréatite Brûlure Lésions à distance Médiateurs SDMV

SDMV - Hypothèses physiopathologiques Ischémie SDMV Infection Barrière digestive Ventilation Mécanique “biotrauma“ Activation macrophagique Immunosuppression Faillite énérgétique “cellular hibernation“ ?

Altérations microcirculatoires & SDMV Insuffisance circulatoire (choc) ? hypoperfusion ? ischémie ? SDMV

Sepsis et Distribution Microcirculatoire de l’O2 Ellis et al Sepsis et Distribution Microcirculatoire de l’O2 Ellis et al. Am J Physiol 2002;282:H156-64 Rat: modèle de péritonite (24h LCP) Augmentation du nombre des capillaires non perfusés (de 10 à 38%; p <0,05) Augmentation du nombre de capillaires avec débit rapide vs débit normal (p <0,05) Diminution de la SvO2 de fin de capillaire de 58,4 + 20,0 à 38,5 + 21,2% Sans modification de la SaO2 précapillaire En phase aiguë du sepsis existence d’une dysfonction microcirculatoire avec franche altération du transport en O2

Spontaneous High Systemic O2 Delivery Increases Survival Rate in Awake Sheep during Sustained Endotoxemia Pittet et al. Crit Care Med 2000;28:496-503 * Controls Survivors Non survivors 10.0 * * 7.5 * * # # # Cardiac Output (L/min) * # # 5.0 2.5 4 8 12 16 20 24 32 40 48 56 64 72

Si l’hypoperfusion tissulaire joue un rôle physiopathologique… … sa correction doit prévenir le SDMV et la mortalité du sepsis sévère

Critères de « SIRS » et PAS < 90 mmHg ou lactate > 4 mM/L “Early Goal-Directed Therapy” (EGDT) et Traitement du Sepsis Sévère et du Choc Septique Rivers et al. N Engl J Med 2001;345:1368-77 Critères de « SIRS » et PAS < 90 mmHg ou lactate > 4 mM/L Traitement standard (n = 133) PVC > 8-12 mmHg PAM > 65 mmHg DU > 0,5 mL/kg.hr ScvO2 + EGDT > 6 hr (n = 130) PVC > 8-12 mmHg PAM > 65 mmHg DU > 0,5 mL/kg.hr ScvO2 > 70% Etude prospective randomisée de Mars 1997 à Mars 2000

“Early Goal-Directed Therapy” (EGDT) et Traitement du Sepsis Sévère et du Choc Septique Rivers et al. N Engl J Med 2001;345:1368-77 REMPLISSAGE (ml) APRES INCLUSION Heures après inclusion 0–6 7–72 0–72 Traitement standard 3499 ± 2438 10.602 ± 6.216 13.358±7.729 EGDT 4981 ± 2984 8.625 ± 5.162 13.443 ± 6.390 Valeur de P <0,001 0,01 0,73

Traitement standard EGDT “Early Goal-Directed Therapy” (EGDT) et Traitement du Sepsis Sévère et du Choc Septique Rivers et al. N Engl J Med 2001;345:1368-77 Mortalité hospitalière (%) Traitement standard EGDT Tous les patients 46,5 30,5 (p = 0,009) Sepsis sévère 30,0 14,9 (p = 0,06) Choc septique 56,8 42,3 (p = 0,04) Sepsis syndrome 45,4 35,1 (p = 0,07) Mortalité à J28 49,2 33,3 (p = 0,01) Mortalité à J60 56,9 44,3 (p = 0,03)

Altérations de la coagulation & SDMV Activation coagulation / CIVD ? Occlusion capillaire ? ischémie ? SDMV

TF -> Thr -> Fibrin Cytokines Generation of thrombin mediated by tissue factor Impairment of anticoagulant pathways Suppression of fibrinolysis TF -> Thr -> Fibrin + Low levels of ATIII Prot C, Prot S Insufficient TFPI PAI-1 -> t-PA - Formation of fibrin Inadequate removal of fibrin Thrombosis of small and midsize vessels After Levi et Ten Cate, N Engl J Med 1999; 341: 586-92

Activation de la Coagulation et SDMV Histologie: fibrine, ischémie and nécrose Regoeczi and Brain. Organ distribution of fibrin in DIC. Br J Haematol 1969;17:73-81 Diminution de la CIVD = diminution du SDMV Creasey et al. TFPI reduces mortality from E. coli septic shock. J Clin Invest 1993; 91: 2850-6 Kessler et al. The suprapharmacological dosing of AT concentrate for Staph aureus induced DIC in guinea pigs: substantial reduction in mortality and morbidity. Blood 1997;89:4393-401 Survenue de la CIVD = augmentation du risque de SDMV Fourrier et al. Septic shock, MOF and DIC: compared patterns of ATIII, prot C, and prot S deficiences. Chest 1992;101:816-23 Gando et al. Cytokines and PAI-1 in posttrauma DIC: relationship to MODS. Crit Care Med 1995;23:1835-42

Septic Shock, DIC and MOF Fourrier et al. Chest 1992;101:816-23 P value n 44 16 SAPS II 22 15 < 0.05 Mortality 77% 32% < 0.001 Lactate 6.4 4.2 SGPT 282 37 < 0.01 Acquired OF after admission

Si l’activation de la coagulation joue un rôle physiopathologique… … sa correction doit prévenir le SDMV et la mortalité du sepsis sévère

Etudes expérimentales Plusieurs études nous fournissent une argumentation solide en faveur du rôle de la CIVD dans la constitution d’un SDMV L’apport exogène d'inhibiteurs de la coagulation antithrombine protéine C inhibiteur du facteur tissulaire L’augmentation de la fibrinolyse activateur tissulaire du plasminogène anti-PAI-1 Ces molécules atténuent non seulement la CIVD mais réduisent aussi l’atteinte viscérale et la mortalité

Bernard et al. N Engl J Med 2001;344:699-709 Efficacy and Safety of Recombinant Human Activated Protein C (drotrecogin a) for Severe Sepsis Bernard et al. N Engl J Med 2001;344:699-709 7 14 21 28 70 80 90 100 Days from Start of Infusion to Death Percent Survivors P=0.006 (stratified log-rank test) Placebo (N=840) drotrecogin alfa (activated) (N=850)

PROWESS: Mortality by Overt DIC* Status Drotrecogin Alfa N (activated) Placebo Overall 1690 24.7% 30.8% Overt DIC 221 30.5% 52.4% No Overt DIC 1469 23.8% 27.8% Definition of Overt DIC as applied to the PROWESS trial. Patients with any 3 of the following conditions: Presence of petechiae or purpura fulminans Platelet count <80,000/mm3 or a 50% decrease from highest value over last 3 days PT >21 seconds D-dimers >8 mg/l Protein C levels <40% 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 1.25 1.67 2 Relative Risk of Death (Point Estimate and 95% CI) *Any 3: Petechiae/Purpura Fulminans, Plts<80000, D-dimers>8mg/L, PT>21sec, Protein C<40%

Translocation microbienne digestive & SDMV ? Agression barrière digestive ? Hyperperméabilité intestinale ? Translocation microbienne ? SDMV

Translocation microbienne Passage de bactéries viables de la lumière intestinale vers les ganglions lymphatiques mésentériques, et de là, vers la circulation systémique et les organes périphériques “translocation physiologique“ Rôle pathologique: déclenchement/pérennisation de la réponse inflammatoire systémique

Translocation microbienne & SDMV ? Agression barrière digestive Hyperperméabilité intestinale Cliniquement démontrée (absorption différentielle de sucres non métabolisables au cours du sepsis (Ziegler, Arch Surg 1988) après brûlure (Deitch, Surgery 1990) après endotoxine / volontaire sain (O’dwyer, Arch Surg 1988) Expérimentalement démontrée / choc endotoxinique, relevant de divers mécanismes Cytokines, NO, Hypoperfusion splanchnique+++

Translocation microbienne & SDMV ? Agression barrière digestive Hyperperméabilité intestinale Translocation microbienne The “bacterial factor in traumatic shock“ (Fine, 1959) Gut as “the motor of multiple organ failure“ (Meakins 1989) Gut as “the largest undrained abscess in the body“

Translocation microbienne Etudes expérimentales documentant un passage de bactéries de la lumière digestive vers les lymphatiques mésentériques et/ou la circulation portale et/ou systémique Charge orale BGN + stress Hémorragie (Deitch, Surgery 1988) Brûlure (Ma, J Trauma 1989) Ischémie-reperfusion (Zhi-Yong, J Trauma 1992) Endotoxinémie (Deitch, JCI 1989) Etudes cliniques (contradictoires) documentant ou non une altération de la barrière digestive chez le polytraumatisé Rush, Ann Surg 1988: 56% hémoc+ si PA≤80mmHg Moore, J Trauma 1991: 1 hemoc+/212, mais culture gg + ds 25% …mais problème de l’évaluation de la TM

Les voies de la translocation… Hémocultures? Détection endotoxine dans sang systémique et/ou portal, culture de gg lymphatiques Olofsson: “endotoxin-transport routes and kinetics in intestinal ischemia“. Acta Chir Scan 1985. Concentrations élevées d’endotoxine retrouvées dans le canal thoracique avant même d’être détectées dans la circulation portale Bactérie et endotoxine rejoignent la circulation systémique par voie lymphatique. La voie portale est possible en cas d’atteinte sévère de la barrière digestive

Translocation microbienne & SDMV ? Agression barrière digestive Hyperperméabilité intestinale Translocation microbienne ? SDMV 30% des patients bactériémiques décédant d’un SDMV n’ont pas de foyer infectieux identifiable

La translocation bactérienne une signification pathologique Gut origin of sepsis: a prospective study investigating associations between bacterial translocation, gastric microflora, and septic morbidity. MacFie, Gut 1999; 45: 223 279 patients chirurgicaux Comparaison cultures liq gastrique (SNG), gg lymphatiques, divers sites infectieux post-op Translocation bactérienne (gg+) chez 21% patients Germe identique au niveau des gg lymph et site infectieux post-op dans 45% des cas La translocation bactérienne est fréquente et a une signification pathologique “Bacterial translocation seems to be an important early step in the promotion of sepsis in debilitated post-operative patients“

…de la translocation à l’infection systémique Bas niveau de translocation Hyperperméabilité intestinale Croissance bactérienne++ + et/ou et/ou Immunodépression clairance microbienne (phagocytose) Augmentation de la translocation microbienne Défaut de clairance microbienne Infection systémique

“It now appears that shock, trauma, or sepsis-induced gut injury can result in the gut becoming a cytokine-generating organ“ Deitch, Curr Opin Crit care 2001

Rats, choc hémorragique non léthal (30mmHg) pendant 30, 60 ou 90mn Evidence favoring the role of the gut as a cytokine-generating organ in rats subjected to hemorrhagic shock. Deitch EA, Shock 1994 Rats, choc hémorragique non léthal (30mmHg) pendant 30, 60 ou 90mn IL-6, TNF sang portal >> systémique, IL-6 lymphe ++ Tous prélèvements sanguins stériles Ganglions + 100% après 90mn de choc En l’absence de toute bactériémie des substances solubles pro-inflammatoires d’origine intestinale, gagnent la circulation systémique par voie lymphatique

Toxicité de la lymphe mésentérique La ligature des lymphatiques prévient les lésions pulmonaires secondaires au choc hemorragique (Zallen, J Surg Res 1999) Effet protecteur également observé si ligature effectuée une semaine avant induction du choc (Sambol, Shock 2000) La fraction lipidique de la lymphe mésentérique est responsable de l’activation des PNN (Gonzales, J Trauma 2001) Toxicité de la lymphe mésentérique pour les cellules endothéliales. Cette activité biologique n’est pas due à la présence de bactérie ou d’endotoxine (Adams, Surgery 2001)

Respiration mitochondriale & SDMV ? Stress mitochondrial (CK, RLO...) Dysf. chaine de phosphorylation oxydative Faillite énergétique (déficit ATP) ? SDMV

Faillite énergétique & SDMV Discordance altérations histologiques / anomalies fonctionnelles Caractère réversible des altérations fonctionnelle “dysfonction mitochondriale“

Liposomal NAD+ prevents diminished O2 consumption by immunostimulated Caco-2 cell Abrar U. Khan, and Mitchell P. Fink. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2002 Objectif: étudier les mécanismes responsables de l’altération de la respiration cellulaire dans un modèle d’entérocytes incubés dans un cocktail de cytokines proinflammatoires EntéroCyte + “cytomix“ (TNF, IL-1, IFN) PARP NAD+/NADH  VO2 “cytopathic hypoxia“ PARP = poly (ADP-ribose) polymerase (enzyme nucleaire)

Liposomal NAD+ prevents diminished O2 consumption by immunostimulated Caco-2 cell Abrar U. Khan, and Mitchell P. Fink. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2002 VO2 NAD+

Liposomal NAD+ prevents diminished O2 consumption by immunostimulated Caco-2 cell Abrar U. Khan, and Mitchell P. Fink. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2002 La diminution de VO2 induite par le cytomix est atténuée en présence d’anti-radicaux libres (oxygénés / nitrogénés) d’inhibiteur de la PARP

Association between mitochondrial dysfunction and severity and outcome of septic shock Brealey D, Lancet 2002 Biopsie musculaire H24 (n=12) (16) (9) « bioenergetic failure as an important pathophysiological mechanism underlying multiorgan dysfunction »

Brealey D, Lancet 2002

Multiorgan failure is an adaptative, endocrine-mediated, metabolic response to overwhelming systemic inflammation Mervyn Singer, Lancet 2004 « We propose that MOF is an attempt by the body to ensure cell survival in the face of sustained critical illness, with affected cells entering a dormant state analogous to hibernation… …this state of metabolic dormancy is induced via cytokine-mediated and hormone-mediated effects on cellular energy production… »

Ventilation mécanique & SDMV ? biotrauma ? Lésion / réponse inflammatoire pulmonaire ? Réponse inflammatoire systémique ? SDMV

Three forces acting on the blood-gas barrier Tmp = tension circonférentielle due à la Pcap tm Tel = tension longitudinale du mur alvéolaire qui dépend du degré de l ’inflation pulmonaire Tst = tension de surface alvéolairequi exerce une force qui s ’oppose au bombement des capillaire dans l ’espace alvéolaire lorsque la pression transmurale capillaire est élevé (même action que les cercle de métal qui donne au tonneau sa solidité) West JB, JAP 1991

Ventilation mécanique & SDMV ? Lésion / réponse inflammation pulmonaire Distension des zones aérées (fractures barrière alvéolo-capillaire) Forces de cisaillement (ouverture/fermeture unités pulmonaires) Modification du surfactant “Mécanotransduction“ (activation cellulaire [M, PNN], cytokines)

de médiateurs inflammatoires pulmonaires en présence ou en Injurious Ventilatory Strategies Increase Cytokines and c-fos m-RNA Expression in an Isolated Rat Lung Model Tremblay & Slutsky, JCI 1997 Objectif: effet de la stratégie de ventilation mécanique sur la production de médiateurs inflammatoires pulmonaires en présence ou en l’absence de LPS Rats (n=55), injection salé 9‰ ou LPS, V spontané (50mn), Excision pulmonaire 4 stratégies ventilatoires control vt=7ml/kg, PEEP=3cm H2O MVHP vt=15ml/kg, PEEP=10cm H2O MVZP vt=15ml/kg, ZEEP HVZP vt=40ml/kg, ZEEP LBA: TNF, IL-1, IL-6, IL-10, IFN, MIP-2

Injurious Ventilatory Strategies Increase Cytokines and c-fos m-RNA Expression in an Isolated Rat Lung Model Tremblay & Slutsky, JCI 1997 Salé 9‰ LPS Absence de PEEP (MVZP, HVZP): compliance  CKLBA  HVZP qui favorise cycles distension/fermeture est la plus pro-inflammatoire MVHP qui évite le collapsus alvéolaire est la moins délétère

“Mécano-transduction“ Stretch induces cytokine release by alveolar epithelial cells in vitro Vlahakis and Hubmayr Am J Physiol 1999; 277: L167 30% 20% -cellules épithélium alvéolaire in vitro -étirement 20 vs. 30% -20 cycles/mn “Mécano-transduction“

Ventilation mécanique & SDMV ? Lésion / réponse inflammation pulmonaire ? Réponse inflammatoire systémique Efflux de médiateurs du compartiment alvéolaire vers la circulation SDMV: + hautes [CK, lactate] en aval de l’organe le plus atteint Translocation bactérienne de l’espace alvéolaire vers la circulation

Effect of mechanical ventilation strategy on dissemination of intratracheally instilled Escherichia coli in dogs. Nahum A and Marini JJ. Crit Care Med 1997; 25: 1733 Modèle canin, instillation E coli durant ventilation agressive, positivité des hémocultures en fonction de la stratégie ventilatoire LTPP/LPEEP TPP≤15cm H20 PEEP=3cm H20 HTPP/LPEEP TPP=35 PEEP=3 HTPP/HPPE TPP=35 PEEP=10

Effect of mechanical ventilation strategy on dissemination of intratracheally instilled Escherichia coli in dogs. Nahum A and Marini JJ. Crit Care Med 1997; 25: 1733 LTPP/LPEEP HTPP/LPEEP HTPP/HPEEP La stratégie ventilatoire qui permet à la fois la surdistension alvéolaire et la répétition des cycles d’ouverture/fermeture des espaces aériens (HTPP/LPEEP) est associée à une forte prévalence de translocation bactérienne (modèle canin de pneumopathie expérimentale)

Ventilation mécanique & SDMV ? Lésion / réponse inflammation pulmonaire Réponse inflammatoire systémique ? SDMV

Mechanical ventilation as a mediator of MOSF in ARDS Ranieri M, JAMA, 2000; 284: 43

Ranieri M, JAMA, 2000; 284: 43

Effet proapoptotique d’une VM agressive Induction apoptose cell épith rein et TD VM Induction apoptose cell tubulaire rénale LLC-RKI plasma Correlation sFas ligand et altération de la fonction rénale Effet anti-apoptotique d’une molécule bloquant sFas ligand Imai Y, JAMA 2003

Une ventilation mécanique agressive détermine une augmentation de la perméabilité digestive VM 2h; Con (Vt=10 ml/kg); HV (Vt=30 ml/kg); plasma-lumen I125 albumin leakage; Ab (2mg anti-TNF Ab) Guery B, SHOCK 2003

Effet délétère de la ventilation mécanique sur le status immunitaire MV causes lung inflammation and systemic immune depression: a balance of fire and ice P SUTER, ICM 2002 Plötz (ICM 2002) 12 enfants, VM courte durée, VT 10 ml/kg, PEP 4 cmH2O Élévation TNF et IL6 dans le LBA Diminution capacité de production IFN par lymphocytes circulants Réduction de l’activité NK Rôle de la stimulation ß2 favorisant la production de CK anti-inflam

VILI and MSOF a critical review of facts and hypothesis Plötz FB, ICM 2004

SDMV / approches thérapeutiques Optimisation hémodynamique (RV++) très précoce Ventilation mécanique “protective“ Contrôle strict de la glycémie Protéine C activée HSHC …modulation de la réponse inflammatoire basée sur des informations génétiques individuelles?