Interactions Médicamenteuses Analyse pharmacologique de cas cliniques Christian FUNCK-BRENTANO Faculté de Médecine Pierre & Marie Curie Paris Hôpitaux Universitaires La Pitié Salpêtrière - Charles Foix

Declaration of Interest Member of the Advisory Board of QT Drugs Lists for www.crediblemeds.org Member of board of Trustees: National College of Medical Pharmacology (CNPM) Consultant for drug safety issues: Medicine for Malaria Venture – Guerbet Intra-Cellular Therapies – Inventiva Pharma Janssen Research & Development – Servier Institut de Recherche Pierre-Fabre C. Funck-Brentano - DESC-DPC - 23 Nov 2017

C. Funck-Brentano - DESC-DPC - 23 Nov 2017 Cas clinique # 1 Femme 50 ans sans ATCD particuliers, grande fumeuse Traitée depuis 5 jours pour une bronchite par moxifloxacine (400 mg x 2). A pris également Ibuprofène 400 mg x 3 /j et un sirop pour la toux Hématémèse de sang rouge et noir, avec un bref malaise  Urgences Conscience normale, PA 96/58, pouls 92/min, pas de signe de maladie du foie, méléna. Biologie : Hb 8,5 g/dL, Plaquettes 251.000/µL, TP 95%, urée 10,2 mM, créatininémie 78 µM, ionogramme normal. ECG sinusal, pas de trouble de la repolarisation ni de signe d’ischémie myocardique C. Funck-Brentano - DESC-DPC - 23 Nov 2017

C. Funck-Brentano - DESC-DPC - 23 Nov 2017 Cas clinique # 1 Perfusion 1 litre de sérum salé isotonique en 4 heures Perfusion erythromycine i.v. 200 mg en 20 minutes avant fibroscopie En fin de perfusion, malaises successifs avec syncopes répétées spontanément résolutives mais récidivantes ECG (page suivante) C. Funck-Brentano - DESC-DPC - 23 Nov 2017

C. Funck-Brentano - DESC-DPC - 23 Nov 2017 ECG C. Funck-Brentano - DESC-DPC - 23 Nov 2017

C. Funck-Brentano - DESC-DPC - 23 Nov 2017 Quid ? Infarctus du myocarde dû à l’hypoxie (anémie) + TV ? Tachycardie ventriculaire ? Torsade de pointes Allongement de QT Moxifloxacine seule est la cause ? Erythromycine seule est la cause ? Association moxifloxacine + érythromycine est la cause. C. Funck-Brentano - DESC-DPC - 23 Nov 2017

Interaction Pharmacodynamique Potentialisation des effets de l’érythromycine i.v. chez une patiente traitée par moxifloxacine sur la repolarisation ventriculaire (intervalle QTc)  Torsade de Pointes. Syndrome du QT long congénital méconnu (1/2500) révélé à cette occasion. Deux produits aux effets mineurs sur QT dont l’association amplifie les effets chez une patiente ayant probablement une maladie génétique à expression phénotypique absente à l’état basal. C. Funck-Brentano - DESC-DPC - 23 Nov 2017

C. Funck-Brentano - DESC-DPC - 23 Nov 2017 Mesure de QT Placebo, FC =79 bpm Dofetilide, FC =74 bpm Correction de QT : QTc = QT / 3√RR = QT x RR0.33 C. Funck-Brentano - DESC-DPC - 23 Nov 2017

Macrolides et Repolarisation Effets de la clarithromycine et de l’érythromycine sur la durée des potentiels d’actions cardiaques in vitro Effets de la perfusion de 500 mg d’érythromycine dans 250 ml de sérum physiologique en 20 min. Milberg P. et al. JPET 2002;303:218–25 Mishra A. et al. Chest 1999;115;983-986 C. Funck-Brentano - DESC-DPC - 23 Nov 2017

C. Funck-Brentano - DESC-DPC - 23 Nov 2017 Pour information Liste des Médicaments associés à un allongement de QT https://crediblemeds.org/ C. Funck-Brentano - DESC-DPC - 23 Nov 2017

C. Funck-Brentano - DESC-DPC - 23 Nov 2017 Cas clinique # 2 Homme de 65 ans fumeur, HTA traitée par association valsartan 160 mg/j et hydrochlorothiazide 12,5 mg/j. Pas d’aspirine ni d’AINS Douleurs épigastriques Fibroscopie : Ulcère Duodénal Biopsies antrofundiques : gastrite chronique non atrophique, Helicobacter pylori positive Traitement prescrit pour 7 jours amoxicilline (1g x 2) clarithromycine (500 mg x 2) oméprazole (20 mg x 2) C. Funck-Brentano - DESC-DPC - 23 Nov 2017

C. Funck-Brentano - DESC-DPC - 23 Nov 2017 Cas clinique # 2 Le patient vous appelle au 4ème jour du traitement car il a des douleurs diffuses Examen : douleurs musculaires, majorées à la pression. Dosages sanguins : CPK 9.600 UI/l (N < 195 UI/l) Créatinine : 190 µM Potassium : 5.9 mM Diagnostic ? C. Funck-Brentano - DESC-DPC - 23 Nov 2017

C. Funck-Brentano - DESC-DPC - 23 Nov 2017 Quid ? A fait une crise convulsive ? A fait du sport intensif + bar alcoolisé après ? Rhabdomyolyse Que lui poser comme question ? Prend-t-il des médicaments autres que ceux prescrits ? C. Funck-Brentano - DESC-DPC - 23 Nov 2017

C. Funck-Brentano - DESC-DPC - 23 Nov 2017 Cas clinique # 2 Diagnostic : Rhabdomyolyse Pourquoi ? Le patient n’a pas mentionné qu’il était traité pour une hypercholestérolémie par de la simvastatine 40 mg/j au long cours La simvastatine est métabolisée par CYP3A et son métabolisme est puissamment inhibé par les autres substrats du CYP3A4 Parmi lesquels la clarithromycine C. Funck-Brentano - DESC-DPC - 23 Nov 2017

C. Funck-Brentano - DESC-DPC - 23 Nov 2017 Interaction Pharmacocinétique Clarithromycine vs. Simvastatine ou Pravastatine Jacobson TA. Am J Cardiol 2004;94:1140–6 C. Funck-Brentano - DESC-DPC - 23 Nov 2017

C. Funck-Brentano - DESC-DPC - 23 Nov 2017 Métabolisme de la Simvastatine C. Funck-Brentano - DESC-DPC - 23 Nov 2017

C. Funck-Brentano - DESC-DPC - 23 Nov 2017 “Suicide” – CYP inhibition / Mechanism-based CYP inhibition Protein adduct formation, Metabolic-Intermediate complex formation, Unknown VandenBrink BM & Isoherranen N. Curr Opin Drug Discov Devel 2010;13:66-77 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20047147 C. Funck-Brentano - DESC-DPC - 23 Nov 2017

Vitesse (“capacité”) de formation du métabolite Inhibition Compétitive pour Un Site Enzymatique Capacité Maximum of de l’enzyme (sans Inhibiteur) Vitesse (“capacité”) de formation du métabolite Concentration du Produit Parent Concentration de l’Inhibiteur Concentration du Produit Parent (additif vs. multiplicatif) Constante d’Affinité du Produit Parent pour l’Enzyme Constante de Dissociation du complexe enzyme-inhibiteur Lineweaver, H & Burk, D. J Am Chem Soc 1934;56: 658–666 C. Funck-Brentano - DESC-DPC - 23 Nov 2017

C. Funck-Brentano - DESC-DPC - 23 Nov 2017 L’AMPLITUDE des interactions cinétiques varie selon les Substrats et les Inhibiteurs Augmentations attendues d’AUC de substrats du CYP3A4 en présence de différents inhibiteurs Hisaka A, et al. Drug Metab Pharmacokinet 2010;25:48–61 https://www.jstage.jst.go.jp/article/dmpk/25/1/25_1_48/_pdf C. Funck-Brentano - DESC-DPC - 23 Nov 2017

C. Funck-Brentano - DESC-DPC - 23 Nov 2017 Discussion : où trouver l’information sur les interactions médicamenteuses ? Sites d’interactions médicamenteuses : www.drugs.com/drug_interactions.html Principaux CYP impliqués dans le médicament : Substrats et inhibiteurs du CYP3A (et d’autres CYP) http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ C. Funck-Brentano - DESC-DPC - 23 Nov 2017

Interactions IPP - Clopidogrel Post hoc analyses of Randomized Clinical Trials Hulot JS et al. J Am Coll Cardiol 2010;56:134–43 C. Funck-Brentano - DESC-DPC - 23 Nov 2017

C. Funck-Brentano - DESC-DPC - 23 Nov 2017 Métabolisme du Clopidogrel CYP3A4 = 40 % CYP2B6 = 33 % CYP2C19 = 20% CYP2C9 = 7 % CYP2C19 = 45% CYP1A2 = 36 % CYP2B6 = 19 % 15 % Clopidogrel 2-oxo clopidogrel (instable) METABOLITE ACTIF 85 % Carboxylestérase Metabolite inactif Acide Carboxylique Adapté de Kazui M et al. Drug Metab Dispos 2010;38:92-9 C. Funck-Brentano - DESC-DPC - 23 Nov 2017

C. Funck-Brentano - DESC-DPC - 23 Nov 2017 Potentiel d’inhibition CYP2C19 par les IPP concentration plasmatique Maximale 5-7 M Ki (M) 17-21 14-69 ~8 2-6 0.4-1.5 Li X-Q, et al. Drug Metab Disp 2004;32:821-7. C. Funck-Brentano - DESC-DPC - 23 Nov 2017

C. Funck-Brentano - DESC-DPC - 23 Nov 2017 Interaction Oméprazole (20 mg/j) ou Rabéprazole (20 mg/j) avec le Clopidogrel Funck-Brentano C et al. Arch Cardiovasc Dis 2013;106:661-71 C. Funck-Brentano - DESC-DPC - 23 Nov 2017

C. Funck-Brentano - DESC-DPC - 23 Nov 2017 Clopidogrel - IPP Les IPP, plus que les anti-H2, diminuent le risque des hémorragies digestives sous clopidogrel-aspirine. Les IPP (oméprazole en particulier) peuvent diminuer l’effet antiagrégant plaquettaire du clopidogrel. Les conséquences cliniques cardiologiques de cette interaction sont incertaines. Mais le risque théorique est maximum chez les patients à risque coronaire élevé. C. Funck-Brentano - DESC-DPC - 23 Nov 2017

C. Funck-Brentano - DESC-DPC - 23 Nov 2017 Clopidogrel - IPP Des données contradictoires sur les conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique (PK) /pharmacodynamique (PD) en termes de survenue d’événements cardiovasculaires majeurs ont été rapportées dans des études observationnelles et cliniques. Par mesure de précaution, l’association d’oméprazole ou d’ésoméprazole doit être déconseillée (voir rubrique 4.4). (http://www.ema.europa.eu/docs/fr_FR/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/001136/WC500030875.pdf) Si les IPP sont indiqués, choisir plutôt les IPP qui ont l'interaction la plus faible avec le CYP2C19 (recommandation non officielle). C. Funck-Brentano - DESC-DPC - 23 Nov 2017