Voies d’administration des médicaments et formes pharmaceutiques associées C. Gozalo Laboratoire de Pharmacologie-Toxicologie Cours DCEM1 23/09/09

Généralités (1) Activité pharmacologique  présence du médicament au niveau de son site d’action Site d’action directement accessible  effet local  effets généraux Site d’action non directement accessible  passage systémique  effets locaux

Formes galéniques et voies d’administration Objectifs : Délivrance d’un PA à une dose donnée Favoriser la conservation du PA Masquer/corriger les impressions et effets secondaires Modifier la durée de l’activité thérapeutique Formulation : Matière première + technologie Critères de choix reposant sur une législation et une réglementation, un aspect économique, une activité thérapeutique, la composition et le mode de préparation.

Les principales voies d’administration inhalation per os sub- linguale intra- veineuse poumon cœur poumon digestif tube v. porte foie système cave a o r t e rectale sous-cutanée intra-musculaire transdermique v. hémorroïdale inférieure

Généralités (2) Le médicament doit passer une barrière qui le sépare de la circulation générale. 2 mécanismes importants : Diffusion passive : pas de consommation d'énergie non spécifique pas de compétition pas de saturation Loi de Fick++ Transport actif : contre un gradient Saturable Spécifique compétition++ énergie++ D : taux de diffusion k : coeff de diffusion S : surface d’échange c : diff de conc de chaque côté de la mb L : épaisseur de la mb

Les voies d’administration I. Voie orale II. Voies naturelles III. Voies cutanée / percutanée IV. Voies avec effraction

La voie orale (per os, p.o.) Principe actif dans une forme pharmaceutique solide Site d’action EFFET Désintégration Libération Principe actif dans les TISSUS Principe actif dans le SANG Distribution Principe actif en particules Dissolution Principe actif en solution Résorption Paroi GI FOIE Elimination Principe actif éliminé Métabolisme

Formes pharmaceutiques destinées à la voie orale Formes solides Comprimé (classique, effervescent, dispersible, enrobé/pelliculé, gastro-résistant, à libération prolongée/modifiée…) Capsule Gélule Granule Pastille Pilule Sachet Tablette Formes liquides Soluté buvable Sirop Suspension Ampoule buvable Gouttes buvables Emulsion

Exemples de systèmes à libération prolongée / modifiée Pompes osmotiques Systèmes matriciels Comprimés multicouches

Avantages / Inconvénients  Pratique +++ Ambulatoire Economique Grandes quantités  Intolérance Instabilité Non résorption Coopérativité du sujet Physiologie normale Compatibilité Latence d’action Cinétique variable

Facteurs de variation de la cinétique d’absorption digestive (1) Facteurs physiques Forme pharmaceutique Dissolution Propriétés physico-chimiques Taille Liposolubilité Degré d’ionisation (pKa) Facteurs physiologiques Vidange gastrique Motilité intestinale - Débit sanguin intestinal Effet de 1er passage Présence de glycoprotéine P ou P-gp au niveau des entérocytes

Elimination intestinale Effet de 1er passage Elimination dans la paroi intestinale : « Premier passage » (métabolisme), excrétion (P-gp) Veine porte FOIE Circulation générale Intestin Elimination hépatique « Premier passage » Elimination intestinale

Absorption digestive ENTEROCYTE Veine porte Résorption CYP450 P-gp Principe actif Principe actif CYP450 P-gp Métabolites inactifs ENTEROCYTE

Cycle entérohépatique Foie Veine porte Estomac Voies biliaires

Facteurs de variation de la cinétique d’absorption digestive (2) Facteurs pathologiques Maladies gastro-intestinales Insuffisance cardiaque ( flux sanguin) Traitements (ex. morphine :  motilité ; interaction directe sur le PA dans la lumière du TD) Alimentation Viscosité du bol alimentaire Modification du pH Composition du repas (rôle des lipides)

Les voies d’administration I. Voie orale II. Voies naturelles III. Voies cutanée / percutanée IV. Voies avec effraction

1. La voie buccale (1) 2 types d’absorption : Voie sublinguale : PA sous la langue, richement vascularisée Voie perlinguale : PA absorbé par la muqueuse de la langue et l’intérieur des joues)

1. La voie buccale (2) Formes pharmaceutiques : Comprimés Granules Solutions Sprays Lyocs

Avantages / Inconvénients  Pas de destruction digestive Rapidité d’action Pas d’effet de 1er passage Pas de cycle entéro-hépatique Pas de trouble digestif  Médicaments tolérés uniquement Médicaments résorbés Coopérativité du patient (enfant) Quantité limitée

2.La voie bucco-pharyngée Absorption du PA par les muqueuses de la bouche et du pharynx pour une action locale Visée décongestionnante, antiseptique, antifongique, anti-inflammatoire, antalgique Formes pharmaceutiques : Pastilles à sucer Pulvérisations Gargarismes Bains de bouche Comprimés

3. La voie rectale (1) Obtention d’un effet local Constipation Hémorroïdes Obtention d’un effet systémique Fièvre Prévention des convulsions chez l’enfant Formes pharmaceutiques : Suppositoires (action locale ou générale) Pommade (action locale) Lavement (action locale ou générale)

3. La voie rectale (2)

Avantages / Inconvénients  Pas de destruction digestive Rapidité d’action Pas de pb de sapidité des PA Facilité d’administration en cas de vomissements (enfants +++)  Résorption souvent incomplète et variable Médicaments tolérés Ne permet pas d’éviter complètement l’EPPH Possible CEH Muqueuse fragile et irritable Efficacité limitée en partie par le réflexe d’exonération Inutile en cas de diarrhée Coopérativité du patient

4. La voie vaginale Généralement action locale Visée antiseptique, antibiotique, antifongique, antiparasitaire, hormonale, obstétricale ou contraceptive Formes pharmaceutiques : Capsules vaginales Comprimés vaginaux (ovules secs) Ovules Crèmes et gelées vaginales Eponges

5. La voie nasale Visée décongestionnante, anti-inflammatoire, anti-infectieuse, antiseptique, anti-allergique, hémostatique, anesthésique Effet local en général, parfois général si voie orale impossible Formes pharmaceutiques : Gouttes Aérosols Pommades Mèches imprégnées

6. La voie pulmonaire (1) Paroi de la muqueuse très mince (< 1µm ; intestin 40µ m) Surface d’échange importante (100 à 200 m²) Vascularisation et débit sanguin élevés  bonne voie de résorption

6. La voie pulmonaire (2) Exemples de dispositifs Aérosol-doseur pressurisé Inhalateur à poudre sèche Nébuliseur

Caractéristiques Produits volatils et gazeux Action rapide Action locale, bronchique  risque général Action générale (anesthésie) Limites : Variations liées au patient : V courant, fréquence respiratoire Variations liées au médicament : Gaz et substances volatiles : Si liposoluble et faible PM  effet rapide et systémique Molécule dans un aérosol : Effet dépend du Ø des particules ; Nécessité d’un Ø < 0.2 µm pour atteindre les alvéoles

7. La voie oculaire Formes galéniques qui vont permettre une diffusion lente du PA, appliquées dans le sac conjonctival ou sur la cornée Formes pharmaceutiques : Collyres Solutés d’irrigation Pommades ophtalmiques

8. La voie auriculaire Dans le conduit auditif Visée anti-bouchon de cérumen, anti-inflammatoire, antalgique, anti-infectieuse Formes pharmaceutiques : Gouttes auriculaires Lavages

Les voies d’administration I. Voie orale II. Voies naturelles III. Voies cutanée / percutanée IV. Voies avec effraction

Les voies cutanée/percutanée Voie cutanée  action locale, superficielle Voie percutanée  diffusion générale Rôle +++ des excipients en fonction de la diffusion +/- importante souhaitée Formes pharmaceutiques : Crèmes Pommades Gels Dispositifs transdermiques (patchs)

Les dispositifs transdermiques : patchs Intérêts : Simplicité Praticabilité Libération prolongée du PA, concentrations stables Pas d’EPPH, métabolisme cutané négligeable Facilite observance Limites : Peau saine, fine Résorption mal dosée Coût Irritation locale due au PA ou au dispositif

Les voies d’administration I. Voie orale II. Voies naturelles III. Voies cutanée / percutanée IV. Voies avec effraction

1. La voie intra-dermique Utilisée pour PA dont il faut pouvoir apprécier facilement la réaction à l’injection Résultats non immédiats Généralement utilisée pour : Immunothérapie (BCG) Antigénothérapie de diagnostic cutané (IDR à la tuberculine) Risque de réaction allergique locale ou générale.

2. La voie sous-cutanée (1)

2. La voie sous-cutanée (2) Avantages : effet rapidité « intermédiaire » quantité précise, pour solutions non miscibles, préparations retard possibles utilisable en cas de dégradation digestive du PA utilisable quand le malade ne peut avaler Inconvénient : résorption tributaire de la vascularisation (problème en cas de collapsus cardio-vasculaire) Voie à visée générale ; CI en cas de mauvaise irrigation sanguine, de mauvais état cutané ou si volume important à injecter.

3. La voie intra-musculaire Formes pharmaceutiques : Suspensions aqueuses Solutions huileuse CI chez patients sous héparinothérapie, anticoagulants oraux et fibrinolytiques.

Avantages / Inconvénients  effet rapidité « intermédiaire » quantité précise possible pour solutions non miscibles permet préparations retard+++ (antibiotiques, neuroleptiques)  technique seulement médicaments stériles, apyrogènes risques locaux (fibrose, lésions nerveuses) troubles de résorption zones utiles (n-né, répétition)

Risque de lésion nerveuse

4. La voie intra-veineuse (1) Qualités nécessaires Utilisation de solutions aqueuses stériles, apyrogènes, limpides, isotoniques (pression osmotique ~ plasma) Utilisation d’émulsions d’huile dans l’eau aux particules extrêmement fines +++ Utilisation d’un principe actif dissous sans risque de précipitation dans l’organisme Types de préparations Préparations injectables : solutions / émulsions en ampoule, ampoule-bouteille ou flacon de verre Préparations pour perfusion : solutions / émulsions en flacon de verre ou de plastique ou en poche plastique Poudre pour préparation injectable : poudre lyophilisée à reconstituer ; flacon en verre + solvant.

4. La voie intra-veineuse (2)

Avantages / Inconvénients  Rapidité d’action Evite l’action du TD sur le principe actif et… du principe actif sur le TD Utilisation possible en cas de vomissement, d’obstruction GI ou d’urgence Utilisation possible chez les patients inconscients ou non coopérants Précision des concentrations sanguines  meilleur contrôle des posologies Seule voie possible pour certaines molécules  Voie traumatisante, irritation, sensibilisation au site d’injection Personnel qualifié Difficultés d’administration (matériel, technique, conditions cliniques) Risques techniques (extravasation, piqûre artère...) Risques infectieux Risques toxiques (surdosage potentiel) Coût

Modalités Intra-veineuse Directe (IVD) Perfusion IV Injection directe dans la veine plus ou moins rapidement : - IVD lente - IVD flash Perfusion IV Administration d’un volume important (50 mL – plusieurs L /j). Nécessite un dispositif adapté. Attention : - débit de la perfusion - stabilité du PA pendant toute la durée de la perfusion - augmentation du risque de complications - incompatibilités médicamenteuses

La voie IV avec un dispositif d’infusion Perfusion par gravité Perfusion avec système d’assistance Pousse-seringue (ou «seringue électrique») Pompe Pompe à comptage de gouttes Pompe volumétrique

Perfusion par gravité Avantages Inconvénients nécessite peu de matériel rapide à mettre en place Inconvénients peu précise débit dépend de la pression veineuse la hauteur entre la perfusion et le site d’injection => Doit être réservée aux situations où une faible précision est acceptable (ex: hydratation)

Perfusion avec système d’assistance Avantages pour toutes les situations grande précision, même pour des volumes faibles (quelques ml/j) perfusion rapide de grands volumes (L/h) confort (patient, personnel soignant) Risques électrocution injection d’air dysfonctionnement du système écoulement libre

5. Voies particulières (1) = ACTES MEDICAUX Intra-artérielle Intra-rachidienne (intra-thécale) : dans le LCR Intra-cardiaque : dans les cavités cardiaques Intra-articulaire : épaule, genou… Péri-durale (épidurale) : entre la dure-mère et la paroi du canal rachidien

5. Voies particulières (2)