Dépistage de la trisomie 21 Marc Dommergues Service de Gynécologie Obstétrique Groupe Hospitalier Pitié Salpetrière GHU EST Université Pierre et Marie Curie (UPMC) Paris VI

Point clé du dépistage de la T21: les paramètre du choix (information sur risques et bénéfices) Ethique: « pensez vous être parmi celles qui souhaitent aller jusqu’au diagnostic de trisomie 21 ou non? » Valorisation des enjeux (T21 vs. Risque iatrogène) Remboursement  Choix personnalisé

Outils du dépistage Age Echographie de 12 semaines avec mesure de la clarté nucale et contrôle de qualité ((Marqueurs sériques 1er trimestre)) Marqueurs sériques maternels (14-17 sa) Echo T2

Outil du diagnostic: caryotype Amniocentèse Externe/ Echoguidé/ Opérateur A partir de 16 sa Résultats + 2-3 semaines +/- HIS (21, 13, 18, X, Y) Risque perte fœtale: 1/200 à 1/100 Biopsie de trophoblaste Externe/ Echoguidé/ AL/ Opérateur+++ A partir de 12 sa Résultats + 1-2 jours (direct) + 1-2 semaines (cultures) Ambiguïté: 1/100 Risque perte fœtale: proche de 1/100 (Amnio x1,3)

Stratégie: pari bénéfice risque Bénéfice du diagnostic prénatal de T21 > calcul aussi honnête que possible de l’ordre de grandeur du risque individuel Risque iatrogène du prélèvement Perte fœtale Résultats inattendus Pari individuel Valorisation de chaque risque Point de vue de l’assureur

Tactique: intégration des facteurs de risque Prévalence liée à l’âge maternel: ex 1/200 Facteurs de correction multiplicatifs (likelihood ratio) ex 0,5 par la CN et 4 par les MS Conditions d’application Indépendance des outils Validité du calcul des LR

Utilisation de plusieurs outils: limites Concordance vers un risque faible Jeune, R <1/250 par CN et MS Concordance vers un risque élevé R> 1/250 par CN, MS, ou calcul intégré Discordance R>1/250 par MS, mais diminué par CN Cas particulier de la femme de 38 ans et plus Tradition d’amniocentèse, mais R en fait souvent < 1/250 par CN et MS

calcul de risque cas concordant Age maternel  prévalence. Ex: 1/ 300 (36 ans) Clarté nucale (12 sa): premier facteur de correction. Ex: 1/ 300 x ½ : 1/ 600 Marqueurs sériques (14 17 sa): deuxième facteur de correction. Ex: 1/ 300 x 1/3 : 1/ 900 Risque intégré: 1/ 300 x ½ x 1/3 : 1/ 1800

calcul de risque: cas discordant Age maternel  prévalence. Ex: 1/ 500 (35 ans) Clarté nucale (12 sa): premier facteur de correction. Ex: 1/ 500 x ½ : 1/ 1000 Marqueurs sériques (14 17 sa): deuxième facteur de correction. Ex: 1/ 500 x 2 : 1/ 250 Risque intégré: 1/ 500 x ½ x 2 : 1/ 500

calcul de risque: cas faussement rassurant Age maternel  prévalence. Ex: 1/ 600 (34 ans) Clarté nucale (12 sa): premier facteur de correction. Ex: 1/ 600 x 2 : 1/ 300 Marqueurs sériques (14 17 sa): deuxième facteur de correction. Ex: 1/ 600 x 2 : 1/ 300 Risque intégré: 1/ 600 x 2 x 2 : 1/ 150

Intégration de plusieurs outils pour calcul de risque: est-ce que ça marche? Sensibilité: pourcentage de cas reconnus (ex 60-80%) 1-spécificité: taux de faux positifs = pourcentage d’amniocentèse a résultat normal (ex 5-10%) Valeur prédictive positive: pourcentage d’amniocentèse anormale (ex 1/75) Risque iatrogène du prélèvement (ex 1/150) Perte fœtale par cas identifié (ex 1/2)

Politiques de dépistage: sensibilité pour un taux de geste invasif de 5 % FASTER consortium, NEJM 2005 *° *Idem pour MCN et MST2 (Audibert et al, 2001) ° 90 % pour MCN et MT1 et écho T2 (Rozenberg et al 2006)

Les problèmes Compréhension de la notion de risque Assurance qualité de la mesure de clarté nucale Quand faire un test diagnostic précoce urgent (trophoblaste) Comment gérer les résultats « contradictoires » sans risque médicolégal?

Assurance qualité de la mesure de clarté nucale Formation initiale et continue (FMF, CFEF…) Compte Rendu Clichés+++

Quand ? LCC 48 mm à 84 mm

LCC CN DBP Compte-rendu

Qualité = voir

Clarté nucale et calcul de risque Problème des médianes de référence Problème du CQ externe

Quand faire un test diagnostic précoce urgent (trophoblaste) Balance entre risque de T21 et souhait de Dg précoce d’une part et d’autre part de: Risque supplémentaire de FC après BT ?? (x1,3) Risque de résultat ambigu (1%) Seuil de décision? Risque 2 % ? 10%?

Comment gérer les résultats « contradictoires » sans risque médicolégal? Informer la patiente (consultation spécifique?) Documenter l’information par un courrier avec copie à la patiente mentionnant chaque élément du calcul et le choix fait en accord avec elle

Exemple d’information écrite Complément de l’information orale Permet un consensus des professionnels sur le contenu de l’information à délivrer

Qu’est-ce que la trisomie 21 ? La trisomie 21 (ou "mongolisme") est due à la présence d’un chromosome 21supplémentaire. La trisomie 21, qu’on ne sait actuellement pas guérir, est la cause la plus fréquente de retard mental. Un certain nombre d'examens vous sont proposés pour évaluer le risque de trisomie 21 avant la naissance. Aucun de ces examens n’est obligatoire, quel que soit votre âge ou vos antécédents. Il vous appartient de choisir si vous souhaitez ou non que des examens de dépistage ou de diagnostic soient réalisés.

DEPISTAGE : comment connaître le risque de T 21 chez votre enfant avant la naissance? 1- en tenant compte seulement de votre âge On sait que plus l’âge maternel augmente, plus la probabilité de trisomie 21 augmente (environ 1/1000 à 25 ans, 1/700 à 30 ans, 1/300 à 35 ans, 1/100 à 40 ans). C’était la seule approche possible jusqu’aux années 1990. 2- en tenant compte de votre âge et des résultats d’examens de dépistage Des examens de dépistage sont proposés à l’ensemble des femmes enceintes, y compris aux femmes de plus de 38 ans. L’échographie du premier trimestre Cette échographie, à condition d’être réalisée vers 12-13 semaines d’aménorrhée, permet de mesurer la « clarté nucale » (petite poche de liquide derrière la nuque du bébé). Plus cette zone est épaisse, plus la probabilité de trisomie augmente. A l’inverse, une clarté nucale fine diminue le risque de trisomie 21. Les marqueurs sériques maternels Il s’agit d’une prise de sang réalisée entre 14 et 17 semaines d’aménorrhée qui permet d’estimer un risque de trisomie 21, en association avec l’âge maternel.

Un calcul du risque qui tient compte de l'âge, de l'échographie et des marqueurs sériques Ces trois informations (âge, échographie, prise de sang) peuvent être combinées pour une estimation aussi précise que possible du risque de trisomie 21. Si le risque ainsi calculé est considéré comme élevé (supérieur à 1/250), vous serez contactée par votre médecin ou votre sage-femme pour discuter de l’opportunité de réaliser une amniocentèse. Dans le cas contraire, les résultats du calcul de risque vous seront rendus à la prochaine consultation. Si le risque est considéré comme faible (exemple 1/300, 1/500…), il n’exclut jamais totalement la possibilité d’une trisomie 21.

DIAGNOSTIC : comment avoir une certitude en cas de risque élevé de trisomie 21 ? Il s’agit de réaliser un caryotype (carte des chromosomes de votre bébé) par une amniocentèse (ponction de liquide amniotique à travers votre abdomen). Cet examen comporte un risque de fausse couche de l’ordre de 0,5 à 1 %. Il peut être évité si les autres tests décrits ci-dessus sont rassurants et avec votre accord. Dans tous les cas, le choix de réaliser ou non une amniocentèse vous appartient, quel que soit le résultat des examens de dépistage.

Remboursement Le coût du caryotype fœtal est remboursé chez toute femme âgée de 38 ans et plus ou dès qu’un seul test (échographie, marqueurs sériques maternels, risque intégré) montre un risque accru. En consultation d’obstétrique, le médecin ou la sage femme vous donnera les informations complémentaires que vous souhaiteriez. Vous pouvez également prendre rendez-vous avec un médecin en téléphonant au XXXX

Je soussignée……………………………………………………certifie avoir été informée de l’intérêt des tests de dépistage de trisomie 21 fœtale (échographie du premier trimestre, dosage des marqueurs sériques maternels) et accepte les examens proposés. Paris, le Signature : Pour vous le prélèvement sanguin est à faire du………..au……………. D’autres examens de dépistage vous seront proposés en cours de grossesse, en particulier l’échographie du deuxième trimestre. Dans certains cas, cet examen peut modifier l’estimation du risque de trisomie 21.

Conclusion Tenir compte de l’ensemble des information pour une appréciation bénéfice risque Choix de la femme bien informée Incertitudes Meilleure assurance qualité écho? Médianes de clarté nucale Interaction entre les variables? Effets seuils aux valeurs extrêmes ?

Comment le calcul de risque est il fait? Prévalence x facteur de vraisemblance (likelihood ratio) Ecart à la médiane d’un facteur quantitatif Présence ou absence d’un facteur qualitatif Age maternel

Ecart à la médiane d’un facteur quantitatif dP/dX Sujets non atteints Sujets atteints y LR= Y/y Y 0, 5 MoM 1 MoM 2, 5 MoM X= Log { MoM (x)} Valeur donnée du marqueur, par exemple hCG ou nuque entre 1,80 et 1,85 MoM

Sens concret du LR y Y Exemple: Surface y : probabilité pour un sujet non atteint d’avoir 1,80 -1,85 MoM par exemple 2/1000 Surface Y : probabilité pour un sujet atteint d’avoir 1,80 -1,85 MoM par exemple 1/1000 En l’espèce, LR =0,5 Considérons l’ensemble des sujets ayant 1,80 -1,85 MoM Soit 101.000 femmes de 40 ans (prévalence de T21: 1%) 100.000 enfants indemnes, 1000 enfants atteints 200 mères d’enfants indemnes ont 1,80 -1,85 MoM 1 mère d’enfant atteint à 1,80 -1,85 MoM Le risque est donc 1/200 quand on a 1,80 -1,85 MoM à 40 ans

Connaître la médiane de la mesure de nuque (Cuckle, BJOG, 1999) D’après Nicolaides KH, Snijders RJM, Cuckle HS. Correct estimation of parameters for ultrasound nuchal translucency screening. Prenat Diagn 1998; 14: 203-208

« Likelihood ratio »: lire sur le tableau ou interpoler. Obtenir le facteur de vraisemblance à partir de la nuque exprimée en MoM (Cuckle, BJOG, 1999, 106, 371-372) « Likelihood ratio »: lire sur le tableau ou interpoler. D’après Nicolaides KH, Snijders RJM, Cuckle HS. Correct estimation of parameters for ultrasound nuchal translucency screening. Prenat Diagn 1998; 14: 203-208.

Table pour lecture directe du LR Longueur cranio caudale Mesure de clarté nucale HERMAN A et al,Ultrasound Obstet Gynecol 2002; 20: 468–475

Pertes fœtales spontanées Risque lié à ‘âge Pertes fœtales spontanées Fin du T1 T2 Terme -20 % -20 % HERMAN A et al,Ultrasound Obstet Gynecol 2002; 20: 468–475

Clarté nucale qui augmente le risque

Quelles abaques? FMF Viewpoint Brideron Home made…

Lecture directe du LR (Cuckle 1999) médiane

Dépistage = Accepter de se tromper Considérer chaque technique de dépistage séparément: Jusqu’à 15 % d’amniocentèse pour une sensibilité inconnue, probablement élevée (>85%). Annonce d’un risque de T21 probablement supérieur au risque réel ex annonce de 1/100 à 38 ans quand les MS disent 1/ 700. Intégration de plusieurs indicateurs de risque: Environ 80 % de sensibilité pour 5% de gestes invasifs. Ordre de grandeur des risques annoncés probablement proche des risques réels. Attention à l’AQ de l’échographie Problème des corrections aux valeurs « extrêmes »?