Ménopause DIU de Formation Continue en Gynécologie Obstétrique pour le Médecin Généraliste 26/01/2007 Nathalie Chabbert-Buffet, Endocrinologie- Médecine de la Reproduction Service de Gynécologie Obstétrique Centre de suivi des femmes à haut risque de cancer du sein et de l’ovaire Hôpital Tenon Paris nathalie.chabbert-buffet@tnn.aphp.fr

Stades de la vie gynécologique

« Cinétique » de la périménopause

Age de survenue de la ménopause

Espérance de vie

Définition Arrêt des sécrétions ovariennes par épuisement du capital folliculaire Nombre limité de follicules: 7 M chez l’embryon 2 M à la naissance 400 000 à la puberté 10 000 vers 40 ans

Apoptose ovarienne Hsueh et al

Caractère génétique de l’épuisement folliculaire Age constant au fil du temps Constant au fil des générations Jumelles : 63% génétique/ 37%environnemental Snieder et al JCEM 1998 Tabac Gènes bax bcl2 GDF9, FOXL BMP… FSHR

Diagnostic de ménopause Diagnostique clinique chez la femme de 51 ans en moyenne non hystérectomisée : aménorrhée >3 mois (confirmation 12 mois) Ou E2<20 pg/ml avec FSH >40 IUI/L, chez une femme plus jeune en aménorrhée ou en cas d’hystérectomie

Diagnostic de ménopause : intérêt du « test aux progestatifs » Principe : chez une femme en aménorrhée la prescription séquentielle de progestatif permet de définir s’il persiste (présence d’un saignement ) ou non (absence de saignement) une sécrétion estrogénique Chez la femme en préménopause : prescription de progestatifs à visée thérapeutique (menorragies cycles irréguliers etc). La persistance d’une aménorrhée sous traitement progestatifs trois mois de suite définit alors la ménopause avérée.

Retentissement clinique

Chronologie… Court terme : Confort de vie Long terme : Santé publique

Symptômes observés chez 875 femmes ménopausées : Etude PEPI

Affections les plus fréquentes après la ménopause /100000 /an

Mortalité liée aux pathologies en post ménopause

HTA, BMI, autres FDR vasculaire

Risque cardiovasculaire en fonction du sexe et de l’âge   Risque CDV 60 Age

Evolution de l’athérome avec l’âge 55-65 y >65 y 70% WHI population Fibrose Necrose Plaque 35-45 y 45-55 y T Clarkson, NAMS 2002

Evolution de la masse osseuse

Incidence des cancers gynécologiques en fonction de l’âge

THS historique 1920 Estradiol urinaire humain 1928 progynon placentaire humain 1943 prémarin 1966 feminin forever (Wilson) 1975 cancer endomètre 1980’s estroprogestatifs 2000 Prémarin 1 milliard de dollars aux USA 1998 : HERS (jama): cardiovasculaire 2002: WHI (jama) : cardiovasculaire et 2003 : WHI cancer du sein sous estrogènes + progestatifs 2003: MWS 2003-2007 WHIs « sous produits »

THS et cancer du sein Méta analyse 52705 avec cancers /108411 sans cancers. Risque faible Augmentation linéaire (2,3%/an) Disparait 4 ans après l’arrêt Femmes minces Lancet 1997, 350:1047

HERS Prévention secondaire sur 4 ans MPA + CEE Augmentation significative du risque de récidive coronarienne dans la 1ere année JAMA 1998;280:605

HERS

HERS II Suivi prolongé de HERS (4.1 +2.7 ans) prévention secondaire HERS 2763 femmes (67 ans moy) en aveugle HERS II 2321 femmes aveugle levé. HERS RR IDM 0.99 surincidence la première année et phlébites HERS II RR 1.0 Jama 2002

HERS II Thrombose veineuse + 108% global (+ 166% HERS et + 40% HERS II) chirurgie biliaire + 48% fractures risque relatif 1.04

WHI Etude interventionnelle prospectif 1993-98 --->2005 hygiène de vie 160 000 femmes 50-79 ans

WHI Sous groupe THS wash out de trois mois 16 608 femmes randomisées 8506 E2 (Prémarin 0.625)+ P (MPA 2.5 mg) 8102 Placebo pas d ’ATCD cardiovasculaires (mais pas de screening particulier, 35% des femmes HTA et 20% sous aspirine)

WHI arrêt prématuré à 5.2 ans de suivi pour surincidence d ’accidents (2002) IDM +29% AVC +41% DVT +107% EP + 113% cancer sein +26% Jama 2002

Table 1: Relationship between hazard ratios, relative risks and absolute risks in the WHI study(2002).

MWS Angleterre étude d ’observation 1084110 femmes 9364 cancers du sein sur 2.6 ans et 637 décès sur 4.1 ans RR : 1.66 E seul : 1.3 , E+P : 2 voie administration posologie type d ’estradiol, de progestatif, de schéma : pas de différence Lancet 2003

MWS The Million Women Study, Lancet 362: 419-427, 2003.

WHI bras estrogènes seuls HRT ERT HERS Observation Breast K 1.26 0.77 1.30 1.15-1.53 Colon K 0.63 1.08 0.66 Hip Fr 0.66 0.61 1.10 0.75 Stroke 1.41 1.39 1.2 1.45 Pulm Embolism 2.13 1.34 2.8 2.1 CHD 1.29 0.91 0.99 0.61 Jama 2003

Etude E3N Fournier Int J cancer 2005

Progestatifs et sein : ce que disaient les études d’observation cancers RR E2 E2+P RR/an Schairer Ross Colditz Magnussen Newcomb 2082 1897 2035 3345 3130 1.2(10) .93(>10) 1.1 (>10) 2.7 (>10) 0.81 (>5) 1.4(3.6) 1.79(>10) 1.58(>10) 2.95(>10) 1.06(>5) 1% 1.2% 3.3% 3% nd 8% 7.6% 9.0% 7%

Réévaluation par tranche d’âge du risque cardiovasculaire sous THS Etude WHI 201 accidents coronariens groupe E vs 217 groupe placebo (RR 0.95; 95% CI 0.79-1.16). Age 50 – 59 ans à l’inclusion :RR 0.63 95% CI 0.36-1.08) Age 50-59 : Revascularisation coronarienne RR 0.55; 95% CI 0.35-0.86) Hsia Arch Int Med 2006

Cancer du sein WHI Groupe E seul Stefanic JAMA 2006

Cancer du sein WHI Groupe E seul Stefanic JAMA 2006

Prise en charge de la femme ménopausée

Ca, Vit D Biphosphonates Hygiène de vie FDR Estrogènes : Estradiol micronisé CEE Voies : orale TD PC Progestatifs Dérivés pregnanes norpregnanes norstéroides Voies : orale TD IU Androgènes? Testo DHEA Phyto estrogènes SERMs (raloxifène) SAS (tibolone)

Hygiène de vie : diététique Calories, alcool Hydrates de carbone Lipides Calcium

Hygiène de vie : diététique-calcium

Hygiène de vie: diététique,

Hygiène de vie : activité 30 min Trois fois par semaine « En charge »  Réduction pondérale , risque vasculaire, risque osseux

BMD exercice E2 270 Exercice-calcium exercice 230 24 mois

Hygiène de vie : equilibre pondéral et glucido-lipidique Hygiène de vie : tabac Stratégie adaptée (questionnaire, CO…) Aide au sevrage Hygiène de vie : equilibre pondéral et glucido-lipidique

Traitement de l’ostéoporose post ménopause si fracture: T score <-2.5 et 50-80 ans : traitement par raloxifène ou biphosphonate si risque faibleou moyen, teriparatide si risque élevé T<-2,5 et > 80 ans traitement par biphosphonate ou tériparatide T entre –2.5 et –1 traitement si fracture vertébrale autres cas :discuter Afssaps 10/2004

Traitement de l’ostéoporose post ménopause Absence de fracture 50 –60 ans ; T<-2.5 discuter tmt : THS raloxifène biphosphonates ou teriparatide 50-60 ans ; T entre –2.5 et –1 : traitement non recommandé 60-80 ans mêmes indications mais THS non indiqué >80 ans intérêt du traitement vitaminocalcique en institution

Comment programmer une prise en charge de ménopause un THS ? Interrogatoire Symptomatologie FDR os, cardiovasculaire, sein Examen clinique TA BMI examen gynécologique (seins + frottis) Mammographie bilatérale (< 1an) +/- écho Bilan biologique : glycémie à jeun bilan lipidique : cholestérol,HDL LDL triglycérides (EAL)

Estrogènes Contre-indications absolues Accidents thrombo-emboliques veineux en évolution Accidents thrombotiques artériels en évolution Cancer du sein et de l’utérus Hémorragies génitales non diagnostiquées Atteintes hépatiques sévères

Comment choisir un THS ?

Voie cutanée : efficacité Symptomes du climatère : idem (de Lignéres Maturitas 1996) Ostéoprotection : idem 1à 2 mg po/50 µg patch/1.5 mg/j gel

Voie cutanée : risque Cancer du sein : idem (EPIC E3N) Cancer de l’endomètre : idem Correction par les progestatifs per os = percutané Ylikorkala Maturitas 2000

Voie cutanée : risque Coronarien : nd Thromboembolique : 2 études cas contrôle Groupes percutané d’effectif plus faible Faible élévation du risque dans les deux groupes Daly et al Lancet 1996, Perez Gutthann et al BMJ 1997 Etude ESTHER voie orale : RR 4,5 Voie transD : RR 1.1 Canonico J Thromb Haemost 2006

Comment surveiller une femme ménopausée ? Une femme sous THS doit être surveillée Premier bilan à 3 mois puis tous les 6 mois ou tous les ans Efficacité - Tolérance

Comment surveiller un THS ?

Comment surveiller un THS ? Efficacité/Tolérance Sous-dosage = signes d’hypoestrogénie Augmenter le dosage ou la durée de l’estrogène Diminuer le dosage ou la durée d’estrogène ou choisir un progestatif plus anti-estrogénique Surdosage = signes d’hyperestrogénie

Combien de temps traiter ? Bénéfices osseux 7 à 10 ans Cancer du sein significatif à 7 ans Bénéfices s’effacent dans les 3 ans suivant l’arrêt

Selective Estrogen Receptor Modulators SERMs Selective Estrogen Receptor Modulators Les principaux produits : raloxifène (EVISTA®) (Lilly) (NR) autres produits en développement

Symptômes du climatère MORE study JAMA 1999;281:2189

Osteoporose: BMD sous raloxifene Delmas NEJM 1997;337:1641

FRACTURES BCPT (Tam 20 mg/j) RR = 0,8 rachis MORE(Ralox 60-120 mg/j RR = 1,1 femur Fischer J Natl Canc Inst 1998;90:1378 MORE study JAMA 1999;281:2189

Cancer du sein MORE study JAMA 1999;281:2189

K sein Veronesi Lancet 1998:352:93 Powles Lancet 1999:352:98 Fischer J Natl Canc Inst 1998;90:1378

K endomètre Powles Lancet 1999:352:98 Fischer J Natl Canc Inst 1998;90:1378

pas de surincidence sous raloxifène? Cancer de l'endomètre pas de surincidence sous raloxifène? 4 cancers sous placebo 6 sous raloxifène (p = 0,67) MORE study JAMA 1999;281:2189

Marqueurs vasculaires MORE study JAMA 1999;281:2189

Thromboses MORE study JAMA 1999;281:2189

Tamoxifene, Raloxifene Thrombose veineuse * Meier et al. Br J Clin Pharmacol 1998;45:608-612 $ Agnusdei et al. Lilly Symposium 1998)

Thromboses Veronesi Lancet 1998:352:93 Powles Lancet 1999:352:98 Fischer J Natl Canc Inst 1998;90:1378

Les stéroïdes d’action sélective Tibolone Stéroïde d’action sélective selon les tissus Progestatif transformation : 2 métabolites = activité estrogénique 1 métabolite = effet progestatif et androgénique Correction des symptômes liés à la ménopause Expérience du traitement limitée chez les femmes au-delà de 65 ans

Tibolone Amélioration des symptômes du climatère

Phytoestrogènes Lignanes (lin son seigle) Hydrolyse : entérolactone 5 entérodiol 4 isoflavones (soja) : daidzéine 3, génistéine 2, glycitérine Structure proche des stéroides animaux Hydrolyse digestive

Phytoestrogènes Sein : effet mode de vie Cardiovasculaire : soja diminue LDL chol, action antioxydante antiaggrégation plaquettaire Ralentissement des plaques chez le singe Augmentation de la compliance artérielle Osteoporose phyto estrogènes « à la tonne », phytoestrogènes de synthèse (ipriflavone) Thombose? Murkies JCEM 1998

Substitution androgénique Androgènes ovariens Androgènes surrénaliens (DHEA)

Testostérone Améliore la vie sexuelle post ovariectomie à dose testo libre = deux fois normale/préménopause (Shifren NEJM 2000) Fonctions cognitives : controversé Ostéoporose : pas de données en faveur d’un effet supérieur si E2 + T

DHEA DHEA 50 mg vs placebo Symptômes du climatère Fonctions cognitives Bien être Inchangés (Barnhardt JCEM 1999)

Essai de synthèse en Janvier 2007 : ne sera plus valable dans qq mois (ou jours…) D défavorable F favorable O neutre

MENOPAUSE EVALUATION INITIALE SUIVI : EVALUATIONS REGULIERES THS (E2 percutané ou TD +/-progestérone micronisée ou TD) si symptômes Reprise THS ou SERM Ou autre si indication? basé sur littérature, actualisée Hygiène de vie Prise en charge spécifique des FDR associés Information:personnalisée actualisée AGE 50 55-60 65 75