Choc septique   Insuffisance circulatoire aiguë compliquant une infection et témoignant d'une inadaptation entre les besoins métaboliques accrus par l'infection et les apports circulatoires en 02 devenus insuffisants. Hypotension artérielle persistante après remplissage vasculaire -Signes d'infection -Signes cliniques et biologiques témoignant d'une dysfonction d'organe -Gravité potentielle nécessite un diagnostic précoce et un traitement urgent

Micro-organisme induit chez 1 'hôte une réponseinflammatoire Le choc infectieux en est l'expression clinique la plus grave. Plusieurs niveaux de réponse: syndrome infectieux, syndrome infectieux sévère, choc Environ 40000 cas par an en France avec une mortalité de l'ordre de 40-50%!! !

Sepsis = SIRS + infection documentée SIRS = inflammation systémique = 2 des 4 critères température > 38,3 °C ou < 35,5 °C tachycardie > 90 b/min tachypnée > 20 c/min ou PaCO2 < 32 mmHg ou VM leucocytes > 12.000/mm3 ou < 4.000 mm3 Sepsis = SIRS + infection documentée Sepsis sévère = sepsis + dysfonction d’organe troubles de conscience oligurie < 30 ml/h PaO2/FiO2 < 250 mmHg lactate > 2,0 mmol/l Choc septique idem + PAS < 90 mmHg (ou diminuée de 40 mmHg), ne répondant pas à un remplissage “suffisant”

Infection grave:Une pathologie complexe This conceptual framework shows the interrelationships between infection, non-infectious disorders, SIRS, sepsis, and severe sepsis. Components of the process not discussed on the following slides include: Infection: a microbial phenomenon characterized by an inflammatory response to the presence of microorganisms or the invasion of normally sterile host tissue by those organisms Bacteremia: the presence of viable bacteria in the blood stream Septic shock: sepsis-induced hypotension despite adequate fluid resuscitation along with the presence of perfusion abnormalities that may include, but are not limited to, lactic acidosis, oliguria, or an acute alteration in mental status Multiple organ dysfunction syndrome (MODS): presence of altered organ function in an acutely ill patient such that homeostasis cannot be maintained without intervention Inflammation and hemostasis are tightly linked. Therefore, although not shown on this slide, sepsis and severe sepsis lie on a background of disturbed hemostasis. Bone RC, Balk RA, Cerra FB, et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Chest. 1992;101:1644-55. Opal SM, Thijs L, Cavaillon JM, et al. Relationships between coagulation and inflammatory processes. Crit Care Med. 2000;28:S81-2.

Mortalité Choc: 56 % Sepsis sévère 38 % Sepsis : 30 %

Rôle important du terrain +++ ( immunodépression)    Peuvent survenir chez des sujets antérieurement sains mais compliquent volontiers des sujets fragilisés par l'âge, les maladies, les traitements, les manœuvres instrumentales. . .

La réaction inflammatoire Initiation de la réaction inflammatoire - Endotoxine - Amorce de la réaction inflammatoire par les CG P les médiateurs de l'inflammation -les cytokines - les protéines de la coagulation - les médiateurs lipidiques.. .

La réaction inflammatoire Les lésions tissulaires - Les polynucléaires neutrophiles . Adhésion, facteurs de croissance, métabolites actifs de l'oxygène. les cellules endothéliales produisent un puissant V/D endogène ,le monoxyde d'azote Réaction inflammatoire adaptée, excessive, insuffisante! ! !

1) Vasodilatation II. Physiopathologie   Trois caractéristiques liées à l'intrication des perturbations circulatoires, cellulaires et métaboliques.   1) Vasodilatation Vasoplégie associée à une hyporéactivité aux agonistes V/C endogènes - Diminution des résistances vasculaires périphériques < 800 dynes/s/m2 - Association à des troubles de la perméabilité capillaire Hypovolémie efficace

2) Altération des capacités d'extraction de l'oxygène - Etat infectieux augmente les besoins énergiques se traduisant par augmentation de la V02 ( V02 = 135ml/mmlm2). Cette augmentation est due à une augmentation du débit cardiaque = état hyperkinétique. Si le processus infectieux s'aggrave, apparaît une altération de l'extraction tissulaire de 1'02 Transport: 660 ml/nm/m2 . . . . .Extraction : 25 % - Le défaut d'extraction périphérique est en rapport avec des perturbations de la distribution du débit sanguin entre les différents organes et au sein d'un même organe (vasodilatation, microthromboses, shunts fonctionnels. ..). - Pour compenser ce défaut d'extraction, accroissement supplémentaire du débit cardiaque en rapport surtout avec une augmentation de la FC. ~ hypoxie tissulaire

Choc hypokinétique tardif et trés inconstant. 3) Dysfonction myocardique - Dépression de la fonction systolique du VG Intrication de ces 3 phénomènes: V/D, Es02 diminuée dysfonction cardiaque. Leur date de survenue, leur importance respective, la superposition avec les réflexes compensateurs rendent compte de la grande dispersion des profils hémodynamiques et métaboliques. Choc hypokinétique tardif et trés inconstant.

III. Diagnostic C'est habituellement dans les suites immédiates d'un clocher thermique( ±frissons) qu'apparaît le choc. Le diagnostic est d'autant plus facile que le choc survient dans les suites d'une infection, d'une intervention chirurgicale d'une procédure ( sondage urinaire. . ...) et encore plus sur un terrain favorable: - immunodépression -portes d'entrée multiples (voie veineuse, sonde urinaire.. ...)

a) Signes généraux de l'état infectieux hyperthermie ou hypothermie, mais la température peut être normale au moment du choc; Ne jamais oublier de faire des hémoculture même si la température est normale ( pas plus de 2).

b) Manifestations cardiovasculaires (ne jamais oublier de faire ECG) -Tachycardie (> 90 Imin) - Hypotension PAS < 90mmHg ou baisse de plus de 40 mm Hg par rapport aux valeurs habituelles. Persistance de cette ~ PA malgré remplissage... mais parfois PA normale voire augmentée. - Si étude hémodynamique : syndrome hyperkinétique avec lC élévé > 3 l/mn/m2.Pressions de remplissage droite ( POD) et gauche ( P AP ou PCP) habituellement abaissées . -Résistances artérielles systémiques basses -Différence artério-veineuse en 02 diminuée ( < 3,5 vol pour 100 ml) reflétant la réduction anormale de la consommation d'oxygène tissulaire.

c) Signes cliniques et biologiques de dysfonction d'organes Tous les organes peuvent être touchés mais l'intensité est variable. Les dysfonctions peuvent aboutir à une défaillance polyviscérale si l'évolution est défavorable.. . Manifestations cutanées Souvent les plus précoces, témoignent de la redistribution du débit sanguin vers d'autres territoires; marbrures des extrémités, des genoux ou généralisées ; ces marbrures peuvent précéder la chute de la PA Atteinte neurologique Angoisse, agitation, voire obnubilation ou torpeur, coma parfois au premier plan

o Atteinte pulmonaire ~ faire radiographie thoracique   o Atteinte rénale Oligurie. D'abord insuffisance rénale fonctionnelle puis éventuellement organIque.  o Atteinte pulmonaire ~ faire radiographie thoracique - respiration courte, superficielle, polypnée -parfois au premier plan, gazométrie -SDRA o Atteinte de la muqueuse digestive - parfois diarrhée au premier plan (ischémie mésentérique) - ulcérations digestives... o Anomalies biologiques Leucocytose augmentée, =, diminuée Lactates, reflet de l'hypoxie tissulaire -Anomalies de l'hémostase, CIVD-Atteinte hépatique .- Dysrégulation glucidique : hyperglycémie

d) aspects particuliers   d) aspects particuliers -Aucun paramètre clinique ou biologique ne permet de départager BGN et CGP +++ -La symptomatologie est plus en rapport avec le foyer infectieux qu'avec un germe précis. -Néanmoins 2 tableaux méritent d'être individualisés: 1. Purpura fulminans ° choc + purpura extensif d'évolution très rapide ° Troubles de la coagulation majeurs ° Très grave ~ urgence +++ ° méningocoque, pneumocoque, hémophilus influenzae

2. Toxic-shock syndrome ° Libération d'exotoxine par souches particulière de staphylocoque aureus mais aussi streptocoque A ° Germe localisé dans le foyer, pas dans les hémocultures ° Signes de choc + éruption scarlatiniforme généralisée qui évolue en 7 à 15 j vers desquamation intense prédominant aux extrémités « en doigt de gant ».

e) stratégie diagnostique -reconnaître cliniquement l'état de choc -Rechercher rapidement les éléments en faveur d'une cause infectieuse: Interrogatoire Examen clinique Bilan paraclinique pour apprécier les conséquences sans retarder le traitement -Hémocultures ++ -Bilan biologique

IV . Traitement - Symptomatique et étiologique menés parallèlement - Sans retard

IV . Traitement - Symptomatique et étiologique menés parallèlement - Sans retard - En réanimation - Surveillance +++ PA, FC, Sa02, Diurèse,Signes neurologiques .... Objectifs: contrôle du foyer infectieux, prévenir et ou corriger les dysfonctions d'organes

1. Traitement symptomatique - Ne pas nuire - Assurer un transport d'02 adapté ( on ne sait pas augmenter extraction d'02) - Tenir compte de l'évolution des paramètres de la surveillance 1)      Assurer hématose correcte - 02 -ventilation mécanique 2)      Assurer débit cardiaque satisfaisant -Corriger hypovolémie -Drogues vasoactives

2. Traitement étiologique 1) Anti- infectieux - Porte d'entrée: - Antibiothérapie curative probabiliste 2) modulation de l'inflammation! ! ! - Corticoides -   - antimédiateurs

Echecs de presque toutes les molécules anti-inflammatoires récentes dans le sepsis sévère N études effet bénéfique Pas d’ effet bénéfique Effet délétère Corticoides 11 3 6 2 Anti-TNF 10 9 1 IL-1ra 3 1 2 Anti-PAF 2 Anti- bradikynine 2 1 Ibuprofene 3 Coagulation 6 1 5 ? Total 37 5 25 4

Efficacy and Safety of Recombinant Human Activated Protein C (drotrecogin a) for Severe Sepsis 7 14 21 28 70 80 90 100 Days from Start of Infusion to Death Percent Survivors P=0.006 (stratified log-rank test) Placebo (N=840) NS: 30.8% drotrecogin alfa (activated) (N=850) NS: 24.7% Bernard et al. N Engl J Med 2001

Pourquoi ces échecs ?

Pourquoi ces échec? Physiopathologie incomplétement connue Inefficacité des produits étudiés Blocage d’une seule cytokine contourné par une autre voie Moment de l’administration Dose des produits Population trop hétérogène

Inhomogénéité des patients septiques Terrain (immuno-dépression) Polymorphisme génétique (TNFa) Type de bactérie (Gram négatif) Site de l’infection Evolution de l’infection (temps t0) Activation du système immunitaire

Echec des anti médiateurs!!! Dépend du degré d ’activation monocytaire Réactiver ou désactiver à bon escient Ne pas jeter d’huile sur le feu

Conclusions Les infections graves sont un défi médical en raison de leur morbidité, de leur mortalité et de leur coût Une meilleure connaissance de la physiopathologie des infections graves a permis d’identifier des molécules susceptibles d’agir sur la cascade septique voire de l’arrêter Le traitement standard reste essentiel et prioritaire il faut toujours être critique quant aux résultats des nouvelles études Sepsis is a significant healthcare challenge with major morbidity, mortality, and health economic implications. Patients with severe sepsis (sepsis and acute organ dysfunction) are at high risk for mortality. Systemic inflammation, coagulation, and impaired fibrinolysis are key components of disordered homeostasis in patients with severe sepsis. With increased knowledge of sepsis pathophysiology, researchers have identified potential investigational agents that may interrupt the sepsis cascade.

Bactériémie - Présence de bactéries viables dans le sang - Elle peut être transitoire, asymptomatique soit être associée à tous les degrés de gravité de l'infection depuis le sepsis jusqu'au choc septique en passant par le sepsis sévère. - Diaignostic posé par hémoculture - Meilleure sensibilité si 2 hémocultures contenant chacune 10 ml de sang - Attention à la consommation ! ! Co- Comment interpréter une seule hémoculture ? Importance de l'antisepsie Que signifie une seule hémoculture positive à staphylocoque à coagulase négative? 5 à 10 % des hémocultures pratiquées sont positives. - Incidence des bactériémies 5 à 20 pour 1 000 hospitalisations.  - Dans les sepsis sévères valeur pronostique de la bactériémie discutée.