Année 2016-2017 Présenté par Dr F.AIT ELKHADIR LES ANTIDEPRESSEURS Année 2016-2017 Présenté par Dr F.AIT ELKHADIR

PLAN I. RAPPELS II. GENERALITES III. CLASSIFICATION IV. INDICATION V. EFFETS INDESIRABLES VI. STRATEGIE THERAPEUTIQUE VII. TOXICITE ET INTERACTIONS

I. RAPPELS Psychotrope: un médicament agissant sur l’activité mentale, ils regroupent deux notions: Etat de vigilance: fonction Noothique Etat d’humeur: fonction Thymique 1. Psycholeptiques: méd. qui diminuent l’activité mentale Neuroleptiques: Thymoleptique, baissent l’humeur Hypnotiques: Nooleptique, diminuent la vigilance Anxiolytiques: Tranquillisants qui baissent la tension émotionnelle 2. Psychoanaleptiques: méd. Qui stimulent l’activité mentale Antidépresseurs: Thymoanaleptique, stimulent l’humeur déprimée Psychostimulants: Nooanaleptique, augmentent la vigilance

I. GENERALITES Dépression: un trouble de l'humeur caractérisé par une profonde tristesse, un désespoir, un manque de désir de vivre, un repli sur soi, une perte d'intérêt et de motivation, un changement de comportement et un ralentissement psychique et moteur qui peuvent conduire dans les cas les plus extrêmes au suicide. La vraie dépression ou trouble dépressif majeur n'est pas un simple mal-être de quelques jours. Elle se traduit par une série précise de symptômes, se manifestant sur une durée minimale de deux semaines. Par dépression, on désigne une humeur durablement et anormalement triste, associée à un ralentissement psychomoteur : manque général de tonus, d'énergie, de concentration. . Par exemple, la tristesse et l'abattement consécutifs à un deuilne sont pas toujours dépressifs, même s'ils durent plusieurs semaines. De même, des sentiments passagers de tristesse ou des pertes d'enthousiasme ne forment pas nécessairement une dépression, mais plutôt une simple phase de déprime appelée à disparaître spontanément. 

Idées noires : tendances suicidaires, I. GENERALITES Épisode dépressif majeur: est défini par la présence, chez un individu et pendant au moins deux semaines, d'au moins cinq des neuf symptômes suivants : Humeur dépressive : absence de joie et absence de sentiments, notamment le matin au réveil, Idées noires : tendances suicidaires, Absence d'intérêt pour ce qui est habituellement source de plaisir, Difficultés à prendre des décisions, Sentiment de culpabilité injustifié, Prise ou perte de poids anormale souvent associée à une perte d’appétit, Asthénie : perte d'énergie, Troubles du sommeil :qu'ils augmentent ou qu'ils diminuent, Troubles du comportement : ralentissement ou agitation. Par exemple, la tristesse et l'abattement consécutifs à un deuilne sont pas toujours dépressifs, même s'ils durent plusieurs semaines. De même, des sentiments passagers de tristesse ou des pertes d'enthousiasme ne forment pas nécessairement une dépression, mais plutôt une simple phase de déprime appelée à disparaître spontanément. 

I. GENERALITES Types de dépressions: Dépression endogène ou psychotique: D’origine génétique caractérisée par l’auto-agréssivité, délire et auto-culpabilié. Dépression exogène ou réactionnelle: Due à une réaction au monde exterieur, causée par un événement marquant ou une pression psychique excessive. Il peut s'agir d'un fait grave, comme un accident ou un décès ou même parfois des événements pouvant paraître dérisoires. Les personnes en dépression réactionnelle sont sujettes aux pleurs intempestifs, à des troubles du sommeil et présentent les symptômes d'une dépression classique : . Par exemple, la tristesse et l'abattement consécutifs à un deuilne sont pas toujours dépressifs, même s'ils durent plusieurs semaines. De même, des sentiments passagers de tristesse ou des pertes d'enthousiasme ne forment pas nécessairement une dépression, mais plutôt une simple phase de déprime appelée à disparaître spontanément. 

I. GENERALITES Dépression chronique Quand la dépression se poursuit pendant au moins deux ans, on parle de dépression chronique. La dépression chronique est soignée par des antidépresseurs et une psychothérapie. Parfois une hospitalisation en milieu psychiatrique s'avère nécessaire. Suicide : le risque majeur Le principal risque d'une dépression non traitée est le suicide : en effet, entre 15 et 20% des patients souffrant de dépression majeure commettent une tentative ou adoptent un comportement suicidaire (prise de risque, autodestruction, etc.). Le risque de mortalité est particulièrement élevé lorsqu'il existe des antécédents dans la vie du patient ou dans la famille, lorsque la dépression a été déclenchée par un deuil ou une séparation, ou lorsque le dépressif est en situation de dépendance toxicologique. Par exemple, la tristesse et l'abattement consécutifs à un deuilne sont pas toujours dépressifs, même s'ils durent plusieurs semaines. De même, des sentiments passagers de tristesse ou des pertes d'enthousiasme ne forment pas nécessairement une dépression, mais plutôt une simple phase de déprime appelée à disparaître spontanément. 

Antidépresseurs: Ce sont des médicaments qui vont agir sur les différents aspects de la dépression: Humeur dépressive: redressement de l’humeur, mais cette action nécessite un temps de latence, 2 à 3 semaines. Activité psychomotrice: action plus rapide, et c’est là où réside le danger car il peut y avoir la levée d’inhibition ce qui peut aboutir à une tentative de suicide. Facteurs non spécifiques: anxiété, insomnie, anorexie Effet analgésique Par exemple, la tristesse et l'abattement consécutifs à un deuilne sont pas toujours dépressifs, même s'ils durent plusieurs semaines. De même, des sentiments passagers de tristesse ou des pertes d'enthousiasme ne forment pas nécessairement une dépression, mais plutôt une simple phase de déprime appelée à disparaître spontanément. 

des MAO (monoamine oxydase): IMAO Apporter des précurseurs des MA. Mécanisme d’action: Les antidépresseurs vont corriger le déficit en monoamines( Dopamine, Noradrenaline et la Sérotonine) en augmentant leur taux par différents mécanismes: Inhibition du recaptage présynaptique: ATD tricycliques (toutes les amines, ATD récents (une seule amine) des MAO (monoamine oxydase): IMAO Apporter des précurseurs des MA. Classification: les imipraminiques, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de Sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO). les antidépresseurs de mécanisme pharmacologique différent. Par exemple, la tristesse et l'abattement consécutifs à un deuilne sont pas toujours dépressifs, même s'ils durent plusieurs semaines. De même, des sentiments passagers de tristesse ou des pertes d'enthousiasme ne forment pas nécessairement une dépression, mais plutôt une simple phase de déprime appelée à disparaître spontanément. 

I. AD à effet sérotoninergique dominant ce sont des AD indirects qui vont augmenter le taux de Sérotonine: En inhibant sa dégradation En augmentant sa synthèse Les inhibiteurs de recapture de sérotonine: L’effet AD apparait 2 à 3 semaines après l’administation mais l’inhibition de la recapture est immédiate Indications: désordres obsessionnels compulsifs, les attaques de panique Episodes dépressifs majeurs Par exemple, la tristesse et l'abattement consécutifs à un deuilne sont pas toujours dépressifs, même s'ils durent plusieurs semaines. De même, des sentiments passagers de tristesse ou des pertes d'enthousiasme ne forment pas nécessairement une dépression, mais plutôt une simple phase de déprime appelée à disparaître spontanément. 

Troubles neurologiques: nervosité, somnolence, anxiété Effets indésirables: Troubles neurologiques: nervosité, somnolence, anxiété Troubles gastro-intestinaux: nausée, vomissement, dirrhée Troubles sexuels Réactions allergiques Spécialités: Fluoxétine : PROZAC* Paroxétine: DEROXAT* Citalopram: SEROPRAM* Sertraline: ZOLOFT* Par exemple, la tristesse et l'abattement consécutifs à un deuilne sont pas toujours dépressifs, même s'ils durent plusieurs semaines. De même, des sentiments passagers de tristesse ou des pertes d'enthousiasme ne forment pas nécessairement une dépression, mais plutôt une simple phase de déprime appelée à disparaître spontanément. 

II. AD à effet Noradrénergique dominant ce sont des AD indirects qui vont augmenter le taux de Noradrénaline: En inhibant sa dégradation En augmentant sa synthèse Spécialités: Désipramine : PERTOFRAN* Viloxazine: VIVALAN* Quinupramine: QUINUPRIL* Par exemple, la tristesse et l'abattement consécutifs à un deuilne sont pas toujours dépressifs, même s'ils durent plusieurs semaines. De même, des sentiments passagers de tristesse ou des pertes d'enthousiasme ne forment pas nécessairement une dépression, mais plutôt une simple phase de déprime appelée à disparaître spontanément. 

III. AD à effet mixte: ce sont des AD inhibiteurs de Noradrénaline et de Sérotonine: Ce sont des méd* actifs par la molécule mère ou par le métabolite Spécialités: Imipramine : TOFRANIL* Amitryptiline: LAROXYL* Clomipramine: ANAFRANIL* Maprotiline: LUDIOMIL* Par exemple, la tristesse et l'abattement consécutifs à un deuilne sont pas toujours dépressifs, même s'ils durent plusieurs semaines. De même, des sentiments passagers de tristesse ou des pertes d'enthousiasme ne forment pas nécessairement une dépression, mais plutôt une simple phase de déprime appelée à disparaître spontanément. 

dépressions endogènes et sévères, rarement en première intention. III. AD IMAO: ce sont des AD inhibiteurs de la Monoamine oxydase, l’enzyme responsable du catabolisme de Noradrénaline et de Sérotonine Indications dépressions endogènes et sévères, rarement en première intention. Effets indésirables: Syndrome sérotoninergique Etat convulsionnel ou maniaque Hypertonicité Hyperthérmie Tremblements et incoordination motrice Spécialités: Moclobémide : MOCLAMINE* Par exemple, la tristesse et l'abattement consécutifs à un deuilne sont pas toujours dépressifs, même s'ils durent plusieurs semaines. De même, des sentiments passagers de tristesse ou des pertes d'enthousiasme ne forment pas nécessairement une dépression, mais plutôt une simple phase de déprime appelée à disparaître spontanément. 

VI. AD NASSA: AD Noradrénérgique et Spécifique Sérotoninergique: Ce sont des AD qui augmentent la neurotransmission Noradrénérgique et spécifiquement Sérotoninergique au niveau central, La demi-vie est de 20 à 40h ce qui permet une prise unique le soir Indications: Cas dépressifs modérés Etats de panique Troubles obsessionnels Perturbations psychique liées au syndrome prémenstruel Effets indésirables: Épisodes maniaques et psychotiques Céphalées Troubles gastriques Bouche sèche Spécialités: Mirtazépine : REMERAN* Par exemple, la tristesse et l'abattement consécutifs à un deuilne sont pas toujours dépressifs, même s'ils durent plusieurs semaines. De même, des sentiments passagers de tristesse ou des pertes d'enthousiasme ne forment pas nécessairement une dépression, mais plutôt une simple phase de déprime appelée à disparaître spontanément. 

Indications thérapeutiques Episodes dépressifs majeurs 1ère intention: Tous les antidépresseurs VO sauf IMAO 30 % de non-répondeurs à 1 mois quel que soit le traitement si épisode grave : Voie injectable: Amitriptyline, Clomipramine, Doxépine Perfusion IV ou injection IM le traitement d'attaque est initié en milieu hospitalier jusqu'à amélioration (8-10 jours à doses progressives) puis le relais est pris par VO 2ème intention: IMAO

Indications thérapeutiques Episodes dépressifs majeurs Délai d’action: 3 semaines La posologie ne pourra être réévaluée qu’après ce délai Durée de traitement: plusieurs mois (6 mois) afin de prévenir les risques de rechute. De rares cas de syndrome de sevrage ayant été observés à l'arrêt du traitement, il est recommandé de réduire progressivement les doses. Lors de tout traitement par antidépresseur: Levée de l’inhibition psychomotrice vers le 10-15j (précédant l'action antidépressive) un traitement sédatif ou anxiolytique peut être utile en début de traitement

Indications thérapeutiques Autres indications: Troubles obsessionnels compulsifs Clomipramine et ISRS Traitement du trouble panique et agoraphobie Imipramine +++, clomipramine, IMAO, ISRS Traitement du trouble « anxiété sociale » (phobie sociale) paroxétine (Déroxat*), citalopram IV (Seroplex*) Prévention des attaques de panique : paroxétine (Déroxat*), citalopram VO (Seropram*) Anxiété généralisée, évoluant depuis au moins 6 mois paroxétine (Déroxat*) Boulimie en complément d'une psychothérapie fluoxétine (Prozac*)

Stratégie thérapeutique Durée du traitement Le traitement d'un épisode dépressif majeur implique trois phases: Traitement de la phase aiguë : il dure de trois à six semaines (délai d'action de l'antidépresseur). Phase de consolidation, qui dure trois à quatre mois au cours desquels le traitement antidépresseur est poursuivi à pleine dose. Phase de maintenance : sa durée dépend de la persistance de symptômes résiduels ou de la présence d'antécédents dépressifs ou de traits particuliers de personnalité augmentant le risque de récidives. Dans certains cas, un traitement "prophylactique" sera instauré. pour de prévention des récidive

Stratégie thérapeutique Délai d'action d'un antidépresseur Le délai d'action correspond au temps mis par le traitement antidépresseur pour exercer son effet sur l'humeur dépressive : ce délai varie de trois à six semaines. Arrêt du traitement L'arrêt d'un traitement antidépresseur se fait par diminution progressive de la posologie, en surveillant attentivement la réapparition éventuelle de symptômes dépressifs. Il n'existe pas de dépendance aux antidépresseurs. En revanche, un arrêt trop brutal ou prématuré peut conduire à un syndrome de sevrage ou à une rechute.

Effets indésirables Anticholinergiques: Périphérique: - sécheresse de bouche (complications: caries, glossite, stomatite), - constipation, - vision trouble (accommodation), - rétention urinaire Central: - confusion mentale +++ (sujet âgé ou débilité) - abaissement du seuil épileptogène, - tremblement

Effets indésirables Cardiovasculaires: tachycardie par augmentation du tonus sympathique et effet parasympatholytique Hypotension orthostatique à haute dose: trouble de la conduction cardiaque Effets psychiques: Suicide : la levée de l’inhibition psychomotrice précède en général l’amélioration complète de l’humeur. Il existe une période de vulnérabilité toute particulière. Inversion de l’humeur (virage maniaque) Activation délirante Autres: ictère, agranulocytose prise de poids, augmentation de l’appétit grossesse: pas d’argument pour tératogénicité (éviter)

Effets indésirables Syndrome sérotoninergique: Ensemble de symptômes pouvant nécessiter l’arrêt de ttt, voire entraîner le décès Psychique : agitation, confusion, hypomanie, éventuellement coma Végétatif : hypo ou hypertension, tachycardie, frissons, hyperthermie, sueurs Moteur tremblements, rigidité, hyperactivité Digestif diarrhées Autres: ictère, Agranulocytose prise de poids, augmentation de l’appétit

Toxicité et surdosage Intoxication considéré comme sévère si > 1000mg Excitation Myoclonies, Crises convulsives Coma, dépression respiratoire, hypothermie, hypotension Sd anticholinergique majeur: bouche sèche Mydriase hyperthermie cutanée rétention urinaire Augmentation FC et Débit cardiaque Collapsus IMAO: pas d’association avec le fromage ou aliment fermenté (riche en tyramine), toxicité grave

Contre indications Situations à risques Certaines situations nécessitent surveillance particulière lors de l'utilisation d'antidépresseurs. Il s'agit de : Maladie épileptique : différents antidépresseurs peuvent avoir un effet épileptogène ; Maladie hépatique ou rénale pouvant modifier l'élimination des médicaments ; Etat de dénutrition avec hypoprotidémie. Cet état peut augmenter la fraction libre et donc active du médicament ; Antécédents cardiovasculaires avec troubles du rythme cardiaque.

Contre indications Glaucome, Adénome prostatique Grossesse risque tératogène IMAO : - NA, Adrénaline et produits apparentés: Risque d’hypertension grave

Interactions médicamenteuses Pharmacocinétique: Modification de la liaison protéique: phénytoïne, aspirine, phénothiazines, … Inducteurs Enzymatiques ↑ Métabolisme Inhibition enzymatique Pharmacodynamique: Potentialisation des effets sédatifs Blocage des effets anti hypertensifs de la Clonidine