Microcéphalies Foetales Diagnostic Etiopathogénique C.Fallet-Bianco Master Neuroradiologie et Neuroimagerie Université Virtuelle de Tunis 11/11/2010

de nombreuses affections très diverses Microcéphalie : « petite tête » (PC <-3DS) Micrencéphalie: « petit cerveau » (P <5ème pc) Phénotype commun à de nombreuses affections très diverses  Retentissement sur la croissance cérébrale

Diagnostic des microcéphalies congénitales  Diagnostic antenatal  au 2ème ou 3ème trimestre  Parfois, seulement à la naissance

Bilan d’une microcéphalie congénitale  Réalisé chez  un foetus après diagnostic prénatal  un nouveau-né, après mort néonatale précoce  Dans le cadre d’une IMG ou d’un décès néonatal,  examen autopsique complet incluant le placenta,  examen neuropathologique moelle, hypophyse et yeux. En fonction du contexte pathologique:  études microbiologiques, biochimiques  caryotype, FISH, CGH arrray  études moléculaires

Informations cliniques indispensables Histoire familiale ( consanguinité, antécédents familiaux de microcéphalie, retard mental, épilepsie, autres affections neurologiques) Grossesses antérieures : nombre, dates et évolution Problèmes maternels avant et pendant la grossesse diabète, hypertension, autre affection chronique, traumatisme, hémorragies, infections consommation de drogues ou médicaments phénylcétonurie++ Examen des parents (PC) Enfants nés vivants: aspect à la naissance(APGAR), données cliniques, d’imagerie, EEG, biologiques, et circonstances du décès.

Microcéphalies Multiples étiologies +++ Causes Génétiques microcéphalies familiales AD  anomalies chromosomiques syndromes géniques Microcéphalies Primaires Héréditaires Causes acquises Environnementales infections traumatismes hypoxie-ischémie agents tératogènes

Causes acquises environnementales: Multiples Affections Très Hétérogènes Outil essentiel du diagnostic  Histoire clinique, Données de l’examen foetoplacentaire Résultats des investigations biochimiques et/ou microbiologiques

Infections prénatales qui affectent particulièrement le cerveau en développement (TORCH)  Lésions Prénatales hypoxiques-ischémiques de causes diverses  Différents agents tératogènes incluant - phénylcétonurie maternelle++ - alcool, drogues, médicaments, irradiation

Infections Prénatales Cytomégalovirus Calcifications Microcéphalie Inclusions cytomégaliques Polymicrogyrie

Toxoplasmose Calcifications Nécrose Kyste toxo Tachyzoïtes

hypoxiques-ischémiques Lésions prénatales hypoxiques-ischémiques Chirurgie à 26 s Hémorragie post-opératoire  transfusion 30 S

Exposition aux tératogènes Cervelet hypoplasique, lisse Témoin Hypoplasie CC ALCOOL Micrencéphalie Témoin

MICROCEPHALIES GENETIQUES SYMPTOMATIQUES Micrencéphalies avec malformation cérébrale versus Micrencéphalies sans anomalie de l’architecture cérébrale Micrencéphalies avec syndrome polymalformatif Micrencéphalies isolées versus

Une micrencéphalie est associée à la majorité des malformations cérébrales Développement anormal des structures cérébrales  Réduction de la prolifération, migration and maturation des cellules neurales Perturbation de la croissance normale du cerveau

Atélencéphalie Holoprosencéphalie Dans ces cas, la micrencéphalie n’est pas un composant essentiel de la malformation, mais souvent le 1er signe détecté en écho

de nombreux syndromes malformatifs Une micrencéphalie fait partie de nombreux syndromes malformatifs résultant d’anomalies chromosomiques ou géniques

La majorité des anomalies chromosomiques s’accompagne d’une microcéphalie Etude cytogénétique de routine Etude en FISH, CGH array

Syndromes Géniques Diagnostic  Eléments dysmorphiques spécifiques  Microcéphalie: seulement un composant du syndrome Diagnostic  Eléments dysmorphiques spécifiques  Malformations viscérales et/ou squelettiques

Syndromes les plus fréquents Syndrome de Meckel  Gros reins , polydactylie, encéphalocèle Kystes rénaux et plaque ductale hépatique  AR, gènes MKS1  MKS6

Syndrome de Smith-Lemli-Opitz  RCIU, microcéphalie, Hypoplasie génitale Anomalie du métabolisme du cholestérol  AR, gène DHCR 7 (11q12-q13)

Syndrome de Cornelia-De Lange Dysmorphie caractéristique, RCIU anomalies des extrémités, retard mental AD, gène NIPBL (5p13.1) X-L, gène SMC1L1 (Xp11.21-22)

Microcéphalie avec nanisme Syndrome de Seckel Retard de croissance, Microcéphalie Dysmorphie « tête d’oiseau » AR, gènes SCKL1, SCKL2, SCKL3, SCKL4 (PCNT) Nanisme microcéphalique ostéodysplasique (MOPD II) RCIU très sévère, microcéphalie, Dysmorphie proche du Seckel AR, gène PCNT MOPD II = SCKL 4

Syndrome d’Aicardi-Goutières (AGS) Syndrome « pseudo-TORCH » Microcéphalie avec calcifications diffuses substance blanche, NG, Hypoplasie cerébelleuse Hépatosplénomégalie  AR Syndrome d’Aicardi-Goutières LCR : lymphocytes, Interféron++ Gènes : TREX1 (AGS1), RNASEH2B(AGS2), RNASEH2C(AGS3), RNASEH2A(AGS4) SAMHD1 (AGS5).

Microcéphalies Primaires Héréditaires Groupe d’affections non syndromiques caractérisées par une microcéphalie isolée (sans autre malformation) définies par  Critères cliniques  Critères d’imagerie  Critères neuropathologiques dont les bases moléculaires commencent à être dentifiées

Microcéphalies Primaires Autosomiques Récessives (MCPH) Microcéphalies avec Gyration Simplifiée (MGS) Microcéphalies avec anomalies du développement du tronc cérébral et du cervelet Microlissencéphalies (MLIS)

Microcéphalies Primaires Héréditaires AR (MCPH) les plus fréquentes les mieux connues sur le plan moléculaire

Critères Cliniques Microcéphalie : < -2DS à la naissance, < -3DS à 6 mois Début prénatal 2ème ou 3ème trimestre Premières acquisitions normales, retard de langage Retard mental constant, modéré Epilepsie rare, absence de signes neurologiques déficitaires Absence de dysmorphie, de malformations somatiques Taille et poids normaux (parfois entre -1DS et -2DS)

Critères Imagerie Pas de données neuropathologiques Diminution du volume du cerveau, essentiellement au dépens du néocortex Gyration normale ou simplifiée Absence de malformation des autres structures cérébrales Pas de données neuropathologiques

Données Moléculaires  Analyse de liaison dans ~ 100 familles  7 loci identifiés sur 6 chromosomes  MCPH avec phénotype clinique identique - MCPH 1: 8p23 - MCPH 4 : 15q15-q21 - MCPH 2: 19q13.1-13.2 - MCPH 5 : 1q31 - MCPH 3: 9q33.3 - MCPH 6 : 13q12.2 - MCPH 7: 1p32

6 gènes mutés ont été identifiés Dans ces 7 loci, actuellement, 6 gènes mutés ont été identifiés Tous ces gènes, - Rôle dans le contrôle des mitoses et des divisions cellulaires Expression dans le neuroépithélium du télencéphale  Microcéphaline (MCPH 1)  ASPM (MCPH 5)  CDK5RP2 (MCPH 3) CENPJ (MCPH 6) STIL (MCPH7) CEP152 (MCPH4)

Prévalence 1: 30 000 à 1 : 250 000 100 familles connues avec diagnostic moléculaire ASPM (MCPH 5) :  plus de 85 familles++  35 %- 54 % des MCPH MCPH 1, MCPH3, MCPH6, MCPH7 :  3-5 familles identifiées pour chacun ASPM, seul gène pour lequel un test est disponible

Microcéphalies avec Gyration Simplifiée (MGS) Fait partie du spectre des MCPH Certains cas : mutations ASPM

Critères Cliniques Microcéphalie : < -2DS - -3DS à la naissance, Début prénatal 2ème ou 3ème trimestre Absence de RCIU, dysmorphie, malformations Forme modérée : clinique identique à MCPH Forme grave +++  tableau neurologique sévère avec épilepsie pharmacorésistante dès la naissance  absence d’acquisition, retard majeur  décès précoce

Espaces péri cérébraux larges Critères d’Imagerie MGS 33s Sillons rares, peu profonds Circonvolutions larges, peu nombreuses MGS 37s Espaces péri cérébraux larges

Critères Neuropathologiques Témoin 38 s

Affecte exclusivement le développement du pallium témoin 35s 35 s Affecte exclusivement le développement du pallium Noyaux gris, thalami et structures infra tentorielles normaux Epuisement prématuré de la zone germinative

Microcéphalie Létale des Amish Microcéphalie extrême létale - gyration simplifiée, - hypoplasie vermienne AR, gène SLC25A19 Rapportée exclusivement dans la communauté Amish

Microcéphalies avec anomalie du développement du tronc cérébral et du cervelet

Hypoplasies ponto-cérébelleuses  HPC de type 1, 2 et 4 HPC 2 témoin

Microcéphalie avec hypoplasie sévère du tronc cérébral et cervelet, liée à l’X: mutation du gène CASK sujets de sexe féminin, sujets de sexe masculin, forme très sévère ou léthalité précoce retard mental sévère control Nature Genet 2008

Microlissencéphalies (MLIS)

Groupe hétérogène d’affections rares caractérisées par  Microcéphalie sévère avec absence de sillons et circonvolutions, à début très précoce  Diagnostic prénatal : 2ème trimestre Tableau neurologique sévère avec retard mental, épilepsie grave Hérédité autosomique récessive, le plus souvent

Données Neuropathologiques Poids du cerveau: 1/5 à 1/10 ème du poids normal Données Neuropathologiques Affecte toutes les structures cérébrales Associée à agénésie olfactive agénésie du corps calleux

Pas de gènes identifiés actuellement Arrêt global prématuré du développement du cerveau, parfois associé à une neurodégénérescence précoce témoin 24 s 24 s Pas de gènes identifiés actuellement

Etiologies très variées+++ Microcéphalies Etiologies très variées+++ Causes environnementales : prévention possible, faible risque de récidive Microcéphalies primaires héréditaires:  nombre régulièrement croissant d’entités identifiées grâce à l’imagerie et la biologie moléculaire  majorité des cas, RA ++  également liés à l’X, et AD