A Bousquet-Mélou Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse Antibiothérapie raisonnée L’approche PK/PD et les recommandations actuelles A Bousquet-Mélou Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse Oniris – Nantes – 20 Novembre 2013

Antibiothérapie raisonnée : quels objectifs ? Efficacité maximale contre les bactéries pathogènes Minimiser l’émergence et la sélection des résistances bactériennes Pour les pathogènes cibles : enjeux d’efficacité / santé animale Pour les bactéries non cibles: enjeux de santé humaine Bactéries zoonotiques Flores commensales des animaux (réservoirs de gènes de résistance)

Les objectifs d’un schéma posologique pour un antibiotique vétérinaire Enjeux médicaux Obtenir une guérison clinique sans effets adverses Enjeux de santé publique Éviter le développement de bactéries résistantes Le prescripteur est le garant d’une équité entre les deux enjeux Asymétrie et conflit possible entre les deux objectifs

Comment déterminer et confimer un schéma posologique ?

Comment déterminer un schéma posologique En établissant les relations entre doses et effets Modèles d’infection Essais de titration de dose Essais cliniques de terrain Approche PK/PD

Comment déterminer un schéma posologique En établissant les relations entre doses et effets Modèles d’infection Essais de titration de dose Essais cliniques de terrain Sélection d’un schéma thérapeutique Confirmation du schéma thérapeutique Réponse thérapeutique Principe actif administré

Comment déterminer un schéma posologique En établissant les relations entre doses et effets Modèles d’infection Essais de titration de dose Essais cliniques de terrain Approche PK/PD

L’approche PK/PD : les étapes de la genèse d’un effet Principe actif administré Réponse thérapeutique Vitesses de bactéricidie Efficacité Résistance ABSORPTION ELIMINATION DISTRIBUTION Concentrations Plasma Concentrations Biophase PHARMACOCINETIQUE PHARMACODYNAMIE

L’approche PK/PD : les concentrations plasmatiques Principe actif administré Réponse thérapeutique Concentrations Biophase Vitesses de bactéricidie Efficacité Résistance ABSORPTION ELIMINATION DISTRIBUTION Concentrations Plasma ? PHARMACOCINETIQUE PHARMACODYNAMIE

L’approche PK/PD : calcul d’une dose journalière Concentrations sanguines Paramètres pharmacocinétiques qui contrôlent les concentrations sanguines

Pourquoi les concentrations plasmatiques ? Parce que c’est facile Mais est-ce pertinent ?

Où sont localisés les pathogènes ? 3 localisations possibles des pathogènes Intracellulaires (obligatoires) Chlamydiae Rickettsia Brucella Lawsonia intracellularis (enterite proliferative du porc) Extracellulaires Streptococcus pneumoniae Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Mannheimia haemolytica Pasteurella multocida Actinobacillus pleuropneumoniae Mycoplasma hyopneumoniae Bordetella bronchiseptica Intracellulaire (facultatifs) Staphylococcus aureus Salmonella typhi Listeria Mycobacterium tuberculosis Streptococcus suis

La concentration plasmatique libre de l’antibiotique contrôle la concentration de la biophase SAUF si barrières Physiologiques : cerveau, prostate, rétine Pathologiques : caillot, abcès, … AB Lié AB Libre Bactérie Cellule Cytosol AB lié AB libre Diffusion/perméabilité L LEC = biophase L organites AUClibre plasma = AUC libre LEC (biophase)

Pourquoi les concentrations plasmatiques ? Parce que c’est facile Parce que c’est pertinent le plus souvent Et les concentrations tissulaires ?

Concentrations tissulaires : pertinentes ... ?

Concentrations tissulaires : pertinentes ... ? On va voir pourquoi cela est souvent faux Publications et surtout publiités à destination des praticiens Oui, l’antibiotique s’accumule dans les poumons mais attention pas forcément et rarement là où la bactérie est présente CMI = concentration o Dans ce cas là si la CMI est à 0.1 µg/mL il et beaucoup plus avantageux de baser sa publicité sur les conc pulmonaires

Concentrations tissulaires : ... ou pas ? Les concentrations issues de broyats ne reflètent pas l’hétérogénéité des compartiments extracellulaire et intracellulaires Les bactéries sont majoritairement extracellulaires Microdialyse des liquides extracellulaires (LEC) Concentrations LEC muscle = concentrations LEC poumons Pas de modification par l’inflammation

Pourquoi les concentrations plasmatiques ? Parce que c’est facile Parce que c’est pertinent le plus souvent Parce que les concentrations tissulaires ne sont pas pertinentes

Concentrations tissulaires : ... ou pas ? CMI90 On va voir pourquoi cela est souvent faux Publications et surtout publiités à destination des praticiens Oui, l’antibiotique s’accumule dans les poumons mais attention pas forcément et rarement là où la bactérie est présente CMI = concentration o Dans ce cas là si la CMI est à 0.1 µg/mL il et beaucoup plus avantageux de baser sa publicité sur les conc pulmonaires Si seules les concentrations plasmatiques sont pertinentes, pourquoi ça marche ? Parce que l’action sur la bactérie n’est pas le seul facteur de l’efficacité

L’approche PK/PD : calcul d’une dose journalière Fonction de la CMI et des indices PK/PD Paramètres pharmacocinétiques qui contrôlent les concentrations sanguines

Antibiothérapie raisonnée : quels objectifs ? Efficacité maximale contre les bactéries pathogènes

L’approche PK/PD pour les antibiotiques Les indices d’efficacité ou indices PK/PD Des critères de substitution pour la guérison clinique ou bactériologique Des manières de standardiser l’exposition plasmatique, relativement à la sensibilité du pathogène (la CMI) Exposition en termes d’Intensité et/ou de Durée Les valeurs seuils « garantissent » la guérison avec une certaine probabilité, >80-90%

Aire24h sous la courbe / CMI (AUC24h / CMI) L’approche PK/PD pour les antibiotiques Les indices d’efficacité ou indices PK/PD Pic / CMI (Cmax /CMI) concentrations Aire24h sous la courbe / CMI (AUC24h / CMI) CMI Temps > CMI (T > CMI) Temps

Le type d’indice PK/PD en corrélation avec l’efficacité dépend de la classe d’antibiotique

Andes & Craig, Int J Antimicrob Agents, 2002 Relationships between three PK/PD indices and the number of Streptococcus pneumoniae in the thighs of neutropenic mice after 24 hours of therapy with temafloxacin Andes & Craig, Int J Antimicrob Agents, 2002

Andes & Craig, Int J Antimicrob Agents, 2002 Relationships between three PK/PD indices and the number of Klebsiella pneumoniae in the thighs of neutropenic mice after 24 hours of therapy with ceftazidime Andes & Craig, Int J Antimicrob Agents, 2002

From Lees, Svenden & Wiuff, Tableau : les indices PK/PD corrélés avec l’efficacité selon la famille d’antibiotique et le type d’activité antibactérienne From Lees, Svenden & Wiuff, In : Guide to Antimicrobial Use in Animals. Ed. Guadabassi, jensen & kruse, 2008

Action types Chemical groups Drug examples PK-PD indices correlating with bacteriological effects Concentration-dependent killing, usually exerting significant post-antibiotic effect Fluoroquinolones Enrofloxacin, Danofloxacin, Marbofloxacin, Difloxacin, Ibafloxacin AUC/MIC Cmax/MIC Aminoglycosides Streptomycin, Neomycin, Gentamicin, Amikacin, Tobramycin Nitroimidazoles Metronidazole Polymixins Colistin Time-dependent killing with either or not post-antibiotic effect Penicillins Benzylpenicillin, Cloxacillin, Ampicillin, Amoxicillin, Carbenicillin T>MIC Cephalosporines Ceftiofur, Cefalexin, Cefapirin Macrolides & triamilides Tilvalosin, Tylosin, Erythromycin, Tilmicosin, Tulathromycin T>MIC or (AUC/MIC) Lincosamides Clindamycin Phenicols Chloramphenicol, Florphenicol Sulfonamides Sulfadoxine, Sulfadiazine Diaminopyrimidines Trimethoprim Co-dependent killing that is killing action dependent on both duration of exposure and maintained drug concentration Tetracyclines Oxytetracycline, Chlortetracycline, Doxycycline Ketolides Azithromycin, Clarithromycin Glycopeptides Vancomycine

Valeurs des indices PK/PD requises pour garantir une efficacité maximale Modèles animaux

Relations entre le nombre de bactéries et T>CMI pour des pathogènes gram-positif ou gram-négatif Pour S. aureus, la cefazoline présente un effet post-antibiotique (EPA) et l’efficacité est maximale lorsque les concentrations plasmatiques dépassent la MIC pendant 50% de l’intervalle de dosage Pour E.coli , pas d’EPA et une efficacité maximale nécessite des concentrations supérieurs à la CMI pendant plus de 80% de l’intervalle de dosage E. coli S.aureus Mean D log10 CFU per mouse over 24h 50 100 50 100 Time above MIC (% of 24h) Vogelman et al. 1988, J. Inf. Dis.

Relations entre la mortalité à la fin du traitement et l’indice AUC/MIC pour différents pathogènes et différents modèles animaux traités avec des fluoroquinolones Immunocompromised Non-neutropenic Breakpoint value Higher Lower

Infections chez l’Homme Valeurs des indices PK/PD requises pour garantir une efficacité maximale Infections chez l’Homme

Les indices d’efficacité : validation clinique Guérison bactériologique versus Temps > CMI lors d’otites moyennes (Craig and Andes 1996) 100 S. pneumoniae Penicillin cephalosporins 50 Bacteriologic cure (%) H. influenzae Penicillin cephalosporins 50 100 Time above MIC (%) Les concentrations plasmatiques libres doivent dépasser la CMI du pathogène pendant 40-50% de l’intervalle de dosage pour obtenir une guérison bactériologique chez 80% des patients

Les indices d’efficacité : validation clinique Relation entre le rapport Cmax/CMI et la guérison clinique chez 236 patients atteints d’infections à bactéries Gram-negatives et traités avec des aminoglycosides (gentamicine, tobramycine, amikacine) 100 80 Response rate (%) 60 2 4 6 8 10 12 Maximum peak/MIC ratio Moor et al. 1984 J. Infect. Dis.

Les indices d’efficacité : validation clinique Infections pulmonaires (nosocomiales) traitées avec la ciprofloxacine en IV AUC/CMI fortement prédictif du % d’éradication bactérienne et de son délai d’obtention AUC/CMI>125 : très fort % d’éradication AUC/CMI>250 : éradication obtenue dès le premier jour de traitement 100 AUC/CMI < 125 % patients remaining culture positive 50 AUC/CMI 125-250 AUC/CMI > 250 4 8 12 Days after start of therapy Schentag Symposium, 1999

Qui peuvent être espacées fractionnées / perfusion Schémas posologiques Action types Chemical groups Drug examples PK-PD indices correlating with bacteriological effects Concentration-dependent killing, usually exerting significant post-antibiotic effect Fluoroquinolones Enrofloxacin, Danofloxacin, Marbofloxacin, Difloxacin, Ibafloxacin AUC/MIC Cmax/MIC Aminoglycosides Streptomycin, Neomycin, Gentamicin, Amikacin, Tobramycin Nitroimidazoles Metronidazole Polymixins Colistin Time-dependent killing with either or not post-antibiotic effect Penicillins Benzylpenicillin, Cloxacillin, Ampicillin, Amoxicillin, Carbenicillin T>MIC Cephalosporines Ceftiofur, Cefalexin, Cefapirin Macrolides & triamilides Tilvalosin, Tylosin, Erythromycin, Tilmicosin, Tulathromycin T>MIC or (AUC/MIC) Lincosamides Clindamycin Phenicols Chloramphenicol, Florphenicol Sulfonamides Sulfadoxine, Sulfadiazine Diaminopyrimidines Trimethoprim Co-dependent killing that is killing action dependent on both duration of exposure and maintained drug concentration Tetracyclines Oxytetracycline, Chlortetracycline, Doxycycline Ketolides Azithromycin, Clarithromycin Glycopeptides Vancomycine Doses journalières élevées / en une fois Qui peuvent être espacées Doses journalières fractionnées / perfusion ou (Très) longue-action

Pour résumer Le type d’indice PK/PD corrélé avec l’efficacité : Dépend du mécanisme d’action de l’antibiotique : homogène au sein d’une même famille Intensité de l’exposition (AUC/MIC, Cmax/MIC) pour les antibiotiques concentration-dependants et durée de l’exposition (T>MIC) pour les antibiotiques temps-dépendants Est le même quel que soit l’hôte infecté : animaux, humains Les valeurs des indices PK/PD associées à une forte probabilité de guérison: Dépendent de divers facteurs : bactéries (Gram+ vs Gram-), antibiotiques (beta-lactamines), sites infectieux, hôtes (immuno-compétence)

Les gros inoculums bactériens sont hétérogènes Antibiothérapie raisonnée : quels objectifs ? Efficacité maximale contre les bactéries pathogènes Minimiser l’émergence et la sélection des résistances bactériennes Pour les pathogènes cibles : enjeux d’efficacité / santé animale Les gros inoculums bactériens sont hétérogènes

Risque de sélection de clones résistants Les gros inoculums sont hétérogènes Mutant résistant « âge de l’infection » Risque de sélection de clones résistants Souche sauvage sensible

Sélection ou prévention des résistances : la notion de fenêtre de sélection Fluoroquinolones : Résistances apparaissent par mutation (10-8 -10-9) sur les gènes codant pour les cibles des antibiotiques (gyrases, topoisomérases) « Taper fort »

Conséquences sur les doses % of rats with resistant KP in lungs Early treatment 105 CFU Later treatment 109 CFU 100 Kesteman, AAC, 2009 : In vivo : lung infection Bacteria : Klebsiella pneumoniae Antibiotic : marbofloxacin 80 70% 60 50% % of rats with resistant KP in lungs 40 Aucune bactéries résistante n’a été détectée après un trt précoce alors que des bactéries r ont été pour la même dose retrouvée 20 0% 0% 16 mg/kg 100 mg/kg marbofloxacin 64 mg/kg

Risque de sélection de clones résistants Traitement précoce / Taille de l’inoculum / Sélection de mutants résistants Début du traitement / Posologie classique évolution de l’infection Risque de sélection de clones résistants Sensible Mutant résistant

Pas de risque de sélection de clones résistants Traitement précoce / Taille de l’inoculum / Sélection de mutants résistants Début du traitement / Posologie classique évolution de l’infection Pas de risque de sélection de clones résistants Sensible Mutant résistant

Pourquoi traiter vite ? Réduire le risque de présence de mutants résistants

Risque d’échec : évolution vers la chronicité Traitement précoce / Taille de l’inoculum / Bactéries tolérantes Début du traitement / Posologie classique évolution de l’infection Handb Exp Pharmacol. 2012;(211):121-33. Persister cells: molecular mechanisms related to antibiotic tolerance. Lewis K. Risque d’échec : évolution vers la chronicité Sensible Bactérie tolérante

Pas d’évolution vers la chronicité Traitement précoce / Taille de l’inoculum / Bactéries tolérantes Début du traitement / Posologie classique évolution de l’infection Pas d’évolution vers la chronicité Sensible Bactérie tolérante

Conséquences sur les doses Kesteman, AAC, 2009 : In vivo : lung infection Bacteria : Klebsiella pneumoniae Antibiotic : marbofloxacin Kesteman, 2009, Antimicrob. Agents Chemother,53, 4470-4478 Traitement précoce 105 bactéries Traitement tardif 109 bactéries 2 4 6 8 10 Log10 bactéries/poumon 16 mg/kg 64 mg/kg 100 mg/kg marbofloxacine

Pourquoi traiter vite ? Réduire le risque de présence de mutants résistants Eviter la présence de bactéries tolérantes («persisteurs») ANTIBIOTHERAPIES PROBABILISTES INITIEES « IMMEDIATEMENT »

« Hit hard and fast … then leave as soon as possible » Exemples Succès clinique identique sur des pneumonies entre 500 mg levofloxacine pendant 10 jours 750 mg levofloxacine pendant 5 jours Dunbar et al. CID 2003:37 752-760 Isolement de S. pneumoniae résistants à la pénicilline chez des enfants moins fréquent avec 90 mg/kg d’amoxicilline pendant 5 j comparé à 40 mg/kg d’amoxicilline pendant 10 j. Schrag et al. JAMA 2001:286 49-56 Isolement de S. pneumoniae résistants à la pénicilline chez des enfants plus fréquent lors Durée de traitement supérieure à 5 jours Guillemot et al. JAMA 1998:279 365-370 « Hit hard and fast … then leave as soon as possible » File TM, Clinical cornerstone 2003 S3 (S21-S28)

Antibiothérapie raisonnée : quels objectifs ? Efficacité maximale contre les bactéries pathogènes Minimiser l’émergence et la sélection des résistances bactériennes Pour les pathogènes cibles : enjeux d’efficacité / santé animale Pour les bactéries non cibles: enjeux de santé humaine Bactéries zoonotiques Flores commensales des animaux (réservoirs de gènes de résistance)

X ? Antibiotiques en élevage : les flores bactériennes critiques Antibiotique voie orale Tube digestif Pathogènes zoonotiques résistants (salmonelles, Campylobacter) Flore commensale (gènes de résistance) Antibiotique voie parentérale Infection alimentaire Réservoir de gènes de résistance SANTE PUBLIQUE HOMME 5 Chaîne alimentaire Environnement X ? Au départ en élevage un atb est administré pour cibler chez l’animal une infection pulmoniare par ex Éradique les bactéries pathogènes et permet ici de préserver la santé animal Indication : infection bactérienne traitement Le pb est que l’atb n’agit pas que sur le poumon Transiter jusqu’à la partie distale Flore critique car elle contient des bact en grandes quant très bien adaptée à leur envi qui peuvent facilemetn acquérir et s’échanger des R Toutes les bact peuvetn devenir R La plupart ne sont pas patho elles ne sont pas directement dan mais elles constituent un réservoir potent par la chaine alim ou l’envi à d’autres bact qui pourront etre patho Dans cet ex, l’atb arrive directement au contact des bactéries car il est ad par vo Si on ad par voie par, l’atb arrive dans le sang puis atteint le poumon. Le pb est que souvent l’atb va tout de meme atteindre l’ig par sécrétion à travers l’pith ou par la bile Cet accès de l’antibiotique est inévitable t L’usa des est controversé car tout usage d’atb peut pot engendrer des R chez l’Homme Il n’y a pas de sol évidente et l’objectif de l’équipe est de réfléchir à des modalités permettant de préserver au mieux la santé publique en s’appuyant sur le contexte Sang Pathogène d'intérêt vétérinaire SANTE ANIMALE Oniris 2013-52

Antibiotiques en élevage : les flores bactériennes critiques Antibiotique voie orale Tube digestif Pathogènes zoonotiques résistants (salmonelles, Campylobacter) Flore commensale (gènes de résistance) Antibiotique voie parentérale Au départ en élevage un atb est administré pour cibler chez l’animal une infection pulmoniare par ex Éradique les bactéries pathogènes et permet ici de préserver la santé animal Indication : infection bactérienne traitement Le pb est que l’atb n’agit pas que sur le poumon Transiter jusqu’à la partie distale Flore critique car elle contient des bact en grandes quant très bien adaptée à leur envi qui peuvent facilemetn acquérir et s’échanger des R Toutes les bact peuvetn devenir R La plupart ne sont pas patho elles ne sont pas directement dan mais elles constituent un réservoir potent par la chaine alim ou l’envi à d’autres bact qui pourront etre patho Dans cet ex, l’atb arrive directement au contact des bactéries car il est ad par vo Si on ad par voie par, l’atb arrive dans le sang puis atteint le poumon. Le pb est que souvent l’atb va tout de meme atteindre l’ig par sécrétion à travers l’pith ou par la bile Cet accès de l’antibiotique est inévitable t L’usa des est controversé car tout usage d’atb peut pot engendrer des R chez l’Homme Il n’y a pas de sol évidente et l’objectif de l’équipe est de réfléchir à des modalités permettant de préserver au mieux la santé publique en s’appuyant sur le contexte Défavorable Sang « Taper fort » Pathogène d'intérêt vétérinaire SANTE ANIMALE Favorable Oniris 2013-53

Quelle stratégie pour préserver les flores commensales? Durée de traitement Pression de sélection

Quelle stratégie pour préserver les flores commensales? Absence d’essais cliniques en médecine vétérinaire qui valident les durées de traitements Durée de traitement = CHOIX SOUVENT EMPIRIQUE « la durée précise du traitement n’est pas confortée par une preuve solide » « pas suffisamment d’essais cliniques contrôlés » d’après Organisation Mondiale de la Santé

5 jours de traitement = 7-10 jours de traitement Quelle stratégie pour préserver les flores commensales? Impact de la durée du traitement sur le succès clinique FLUOROQUINOLONE, BETA-LACTAMINE, MACROLIDE traitement exacerbations aiguës de bronchite chronique 5 jours de traitement = 7-10 jours de traitement Falagas et al. JAC 2008:62 442-450 FLUOROQUINOLONE (levofloxacine) traitement pneumonies Dunbar et al. CID 2003:37 752-760 750 mg pendant 5 jours 500 mg pendant 10 jours =

3 jours de traitement = 10 jours de traitement Quelle stratégie pour préserver les flores commensales? Impact de la durée du traitement sur le succès clinique AMOXICILLINE – AC CLAVULANIQUE traitement exacerbations aiguës de bronchite chronique Après ré-évaluation à 3 jours : groupe placebo ou amox-clav 7 jours 3 jours de traitement = 10 jours de traitement Falagas et al. Clin Microb Infect 2007:13 284-290 RE-EVALUATIONS 3-5 JOURS POUR DECISION RE-EVALUATIONS LORS DE TRANSITIONS : Injectable / Voie orale Sortie d’hospitalisation

Quelle stratégie pour préserver les flores commensales? Impact de la durée du traitement sur l’émergence résistance : la flore commensale du rhynopharynx AMOXICILLINE : 90 mg/kg pendant 5 j vs 40 mg/kg pendant 10 j Isolement de S. pneumoniae résistants à la pénicilline chez des enfants moins fréquent Schrag et al. JAMA 2001:286 49-56 PENICILLINE : durée de traitement supérieure à 5 jours Isolement de S. pneumoniae résistants à la pénicilline chez des enfants plus fréquent Guillemot et al. JAMA 1998:279 365-370

« Taper fort » et pas longtemps Antibiotiques en élevage : les flores bactériennes critiques Antibiotique voie orale Tube digestif Pathogènes zoonotiques résistants (salmonelles, Campylobacter) Flore commensale (gènes de résistance) Antibiotique voie parentérale Au départ en élevage un atb est administré pour cibler chez l’animal une infection pulmoniare par ex Éradique les bactéries pathogènes et permet ici de préserver la santé animal Indication : infection bactérienne traitement Le pb est que l’atb n’agit pas que sur le poumon Transiter jusqu’à la partie distale Flore critique car elle contient des bact en grandes quant très bien adaptée à leur envi qui peuvent facilemetn acquérir et s’échanger des R Toutes les bact peuvetn devenir R La plupart ne sont pas patho elles ne sont pas directement dan mais elles constituent un réservoir potent par la chaine alim ou l’envi à d’autres bact qui pourront etre patho Dans cet ex, l’atb arrive directement au contact des bactéries car il est ad par vo Si on ad par voie par, l’atb arrive dans le sang puis atteint le poumon. Le pb est que souvent l’atb va tout de meme atteindre l’ig par sécrétion à travers l’pith ou par la bile Cet accès de l’antibiotique est inévitable t L’usa des est controversé car tout usage d’atb peut pot engendrer des R chez l’Homme Il n’y a pas de sol évidente et l’objectif de l’équipe est de réfléchir à des modalités permettant de préserver au mieux la santé publique en s’appuyant sur le contexte Favorable Sang « Taper fort » Pathogène d'intérêt vétérinaire et pas longtemps SANTE ANIMALE Oniris 2013-59

Conclusion Traiter vite et fort pour Traiter brièvement pour Éradiquer les bactéries Prévenir la sélection de résistances au site infectieux Traiter brièvement pour Limiter la pression de sélection sur les flores commensales Journal de formation continue « Hit hard and fast… then leave as soon as possible » Clinical cornerstone 2003 S3 (S21-S28) « Hit hard and stop early » Clinical Infectious Disease 2004

Troisième partie : Les défis à venir de l’antibiothérapie en élevage