Vascularites médicamenteuses COURS DE DES 09/11/2012 ANNE CONTIS

Classification de Chapel Hill

Epidémiologie Manque d’études prospectives de prévalence Pour ATS: 11% produisent ANCA, 4% vascularite clinique PTU: 20 à 64% produisent ANCA, 6,5% vascularite clinique ( 100 cas publiés ) ATB (minocycline): 7% produisent ANCA Anti TNF: 10% produisent des Ac ( 118 cas publiés) Prévalence varie bcp selon médoc et étude. Vascularite cutanée représentent 10 à 20% des toxidermies .

Principaux médicaments Anti-thyroid drugs Benzylthiouracil Carbimazole Methimazole Prophythiouracil Antibiotiques Cephotaxime Minocycline Anti-TNF alpha Adalimumab Etanercept Infliximab Psychotropes Clozapine Thioridazine Autres Allopurinol D-Penicillamine Hydralazine Levamisole Phenytoin Sulfasalazine Médocs appartenant à quasi toutes les classes pharmaco peuvent induire production ANCA mais rarement vascularite clinique.

ATS et vascularites PTU>>> néomercazole (ratio 8,3: 1) 50% lupus induits et 50% vascularites Sex ratio 4:1 , ethnie japonaise+++ Atteinte organe plus fréquente++ (rein, poumon) Formes plus sévères Longue exposition (42 mois en moyenne) p-ANCA anti MPO+ (réactivité croisée avec TPO) mais formes sévères symptomatiques liées à c-ANCA Etude japonaise 2009 journal endocrino, menée entre 79 et 2007 Clinical Characteristics of Myeloperoxidase Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis Caused by Antithyroid Drugs:Jaeduk Yoshimura Noh, Shigemitu Yasuda, Shotaro Sato,Masako Matsumoto, Yo Kunii, Yoshihiko Noguchi, Koji Mukasa, Kunihiko Ito, Koichi Ito, Osamu Sugiyama, Hiroshi Kobayashi, Shigeru Nihojima, Masaru Okazaki and Shunji Yokoyama Etude 23 cas pour NMZ et 68 pour PTU Ethnie japonaise: rôle génétique? 44% atteinte 1 organe (rein>>>> poumon), 34 % 2 organes, 12 % 3 organes (peau+ arti+ reins) Formes sévères 85% cas MPO et TPO appartiennet à meme famille de genes

Anti TNF alpha et vascularites 118 cas rapportés entre 1990 et 2008 39 cas de vascularites sur 1 an en France 50% liées à infliximab et 50% aux formes S/C 87% PR Diag. 38 semaines après introduction Patients de plus de 50 ans Atteinte extra cutanée ds 25% cas Effet classe Ramos-Casals M, Brito-Zerón P, Mu˜noz S, Soria N, Galiana D, Bertolaccini L, et al. Autoimmune diseases induced by TNFtargeted therapies: analysis of 233 cases. Medicine (Baltimore) Saint Marcoux B, De Bandt M. Vasculitides induced by TNFalpha antagonists: a study in 39 patients in France. Joint Bone Spine. 2006;73:710–13:Étude anti TNF menée sur 1200 centres hospitaliers entre 2004 et 2006; étude similaire au Pays –bas: seulement 9 cas vascularite sous anti TNF alpha Manif clinique ppale = cutanée (87%) purpura (57%) Atteinte extra cut: rénale ou neuro Effet classe rechute ds 75% cas même si switch anti TNF 2007;86:242—51.

Anti leucotriène et Churg and Strauss? Guilpain P, Viallard JF, Lagarde P, Cohen P, Kambouchner M, et al. Churg–Strauss syndrome in two patients receiving montelukast. Rheumatology 2002; 41:535–539 T Hauser, A Mahr,C Metzler, J Coste, R Sommerstein,W L Gross, L Guillevin, B Hellmich.The leucotriene receptor antagonist montelukast and the risk of Churg-Strauss syndrome: a case–crossover study . Thorax 2007;63:8 677-682 Harrold LR, Patterson MK, Andrade SE, et al. Asthma drug use and the development of Churg-Strauss syndrome (CSS). Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2007 Jun;16(6):620-6. ->conclusion FDA en 2009: “no one class of LTA is associated with CSS…. and LTA are safe” LT= agent proinflammatoire, broncho constriction et attractant pour PNN Anti LT sur marché depuis années 90 début 2000 plusieurs case report asso CSS et anti LT: 300 cas rapportés à la FDA jusqu’en 2005 Ex 2 case report (par JFV!!!) de patients avec asthme sévère développant Churg. Le 1er asthme tardif traité par béta 2 puis 6 mois par Montelukast avt diag CSS devant fievre et PID et PNE élevés, améliorés par CTD puis endoxan sur CTD dépendance. 2eme histoire sinusite et asthme, aggravation asthme, mis sous montelukast diag sur atteinte pulm et neuropathie et PNE élevés traitement par CTD et endoxan Etude montrant asso imp ( OR à 4,5) si prise montelukast dans les 3 mois précédant diag de CSS mais OR augmentés également pour les CTD. Lien plus en rapport avec nécessité escalade ttt contrôle asthme Responsabilité des antileucotriènes dans la survenue d'un syndrome de Churg et Strauss La Presse Médicale, Volume 36, Issue 5, Part 2, May 2007, Pages 890-894 Philippe Guilpain, Christian Pagnoux, François Lhote, Luc Mouthon, Loïc Guillevin 3 hyp relation anti lT et CSS: epargne cortisonique fait exploser asthme, 2eme hyp aggravation churg conduit à prescription anti LT, 3eme hyp EI des anti LT par augmentation des LB4, chemoattracteur PNE et PNN Études cas témoins pop asthmatique avec recherche critères CSS et analyse TTT -CTO oraux, inhalés et anti LT)dans les 6 mois précédents apparition CSS. 32 cas CSS dont 6 recevant anti lT et parmi eux 5 recevaient CTD per os et inhalés concomittant.Résultats OR élevés chez patients TTT par CTO oraux et inhalés mais pas chez ceux TTT par antiLT dans les 2 à 6 mois précédent onset CSS. Si analyse brute descriptive lien fort antiLT et CSS mais qd analyse ajustée au TTT intensification asthme ce lien disparait. Ceci suggere que anti LT marqueur de sévérité asthme qd on sait que asthme sévère Fdr CSS

Physiopathologie Multifactorielle 3 hypothèses: MPO convertit médicament en métabolite cytotoxique immunogène -> activation LT, coopération LB et production ANCA Accumulation métabolite intracytoplasmique PNN -> liaison avec MPO-> switch conformation-> nouveaux épitopes Ag-> switch spécificité ANCA Induction apoptose PNN -> exposition membranaire Ag -> production ANCA continue Prédisposition génétique? 1- la plupart des médocs st de bas poids moléculaire et requièrent formation de complexes pour stimuler SI et conduire à réponse immune. PNN activés relarguent MPO de leurs granules qui convertit médocs dont PTU en produit cytotoxique. Métabolite est alors immunogène pour LT qui coopèrent alors avec LB qui produisent ANCA, 2- médocs et leurs métabolites peuvent s’accumuler dans cytoplasme PNN et se lier alors avec MPO, modifiant sa configuration. Exposition alors autres Ag et donc production ANCA avec autre spécificité que MPO (élastase, lactoferrine,etc…) 3- certains médocs comme sulfasalazine induisent apoptose PNN. Par conséquent translocation Ag cytoplasmique à la membrane cellulaire ce qui induit la production d’ANCA qui lient à leur tour ces Ag. 4- ANCA, métabolite cytotoxiques et contenu granules PNN activés causent dommages vasculaires et dc symptômes cliniques vascularites. 5- facteur génétique prédisposant? 1 étude sur vascularites à pANCA induite par minocycline retrouvait HLA DRB1 1104 chez 4 patients sur 6 Roitberg-Tambur A, Witt CS, Friedmann A et al. Comparative analysis of HLA polymorphism at the serologic and molecular level in Moroccan and Ashkenazi Jews. Tissue Antigens 1995; 46: 104– 10.

Clinique Proche des vascularites à ANCA primitives 1-Formes les plus fréquentes: Tropisme cutané+++ (63% cas) Arthro-myalgies Fièvre +/- AEG Clinique hétérogène. Dans majorités des cas : pas ou peu de symptômes, symptômes svt aspécifique comme fièvre, malaise , amaigrissment Symptômes inauguraux: rash: arthralgies: myalgies Arthrite et myosite rares Tropisme cutané le plus fréquent (63% des cas vs 25% ds vascularite primitive à ANCA)

Signes cutanés et articulaires 3 formes cutanéo arti décrites en 2002 équipe française Avt connaissance ANCA quasi sytématiques ds vascu médoc Forme classique commune cutanée isolée apparaissant en moyenne 3 semaines après intro médoc. Peau tjs atteinte!!! Révélée 6 fois sur 10 par purpura vasculaire (déclive, palapble, bilat) =/- rash maculopapuleux. Arthralgies asso ds 3 cas sur 10 sutt Mbres infs Anapath: infiltrat PNN puis leucocytoclasie et dépôts Ig et complément Forme urticarienne: peau tjs atteinte, 5 à 15 jours après intro médoc. Révélée par urticiare vasculaire peu prurigineuse mais douloureuse avec sensation brulures, éléments peu labiles ( restent 12 à 24h fixes). Topo: tronc ++. Purpura peut être asso. Athralgies fréquentes et transitoires Anapath: infiltrat pNN artérioles et veinules derme superficiel ( aspect non observé ds urticiare vraie où œdème derme superficiel domine) Forme à ANCA, tardive, atteinte articulaire révélatrice. Atteinte rénale +++ diag sur PBR

Signes cutanés

Clinique 2-Formes systémiques plus rares: Rein++ (19% des cas): protéinurie, hématurie, IR. GNRP et IRC terminale rares Poumon: hémorragie intra alvéolaire, pneumopathie interstitielle, rares SDRA Cas exceptionnels: surdité perception, péricardite, atteinte SNC (troubles cognitifs, pachyméningite…) Formes systémiques qd expo prolongée au médoc suite à arrêt tardif médoc en cause, atteinte organe pouvant mettre en jeu pronostic vital! Rein = organe touché en 1er! 19% des cas contre 75% dans vascularite primitive! Atteinte variée. Poumons: HIA révélée par toux puis dyspnée puis hémoptysie

Diagnostic Souvent compliqué et tardif Clinique évocatrice mais pas spécifique Interrogatoire primordial!! : prises médicamenteuses dans les 6 mois, lien temporel Ce n’est pas la première cause diag évoqué-> diag tardif! Survient à la première prise médoc ou lors réintroduction. Plausibilité lien temporel (délai entre intro médoc et survenue symptômes) et régression à l’arrêt Lien bibliographique.

Anapath Biopsies utiles au diagnostic de vascularite et exclusion diagnostic différentiel Peau: leucocytoclasie et nécrose fibrinoide petits vaisseaux Rein: typiquement glomérulonéphrite pauci- immune avec nécrose Poumon: LBA: alvéolite neutrophilique et macrophages riches en hémosidérine LBA utile devant PID

Débris nucléaires poussiéreux= leucocytoclasie Anapath peau (1) Infiltrat PNN puis leucocytoclasie puis nécrose fibrinoides Fragmentation des PNN: débris nucléaires dispersés se déposant ds paroi petits vaisseaux et en péri vasculaire Débris nucléaires poussiéreux= leucocytoclasie

Anapath peau (2) Nécrose fibrinoide Destruction cellulaire avec présence de substance extracellulaire homogène éosinophile due à la pénétration dans la paroi des vaisseaux et dans le tissu interstitiel de protéines sériques Nécrose fibrinoide

Anapath rein Importante prolifération extracapillaire dans la chambre urinaire étouffant le flocculus

Biologie Pas de marqueurs bio pathognomoniques!! Masi marqueurs bio d’orientation: ANCA, APL, Anti histone, absence anti DNA

ANCA Vascularites médicamenteuses= vascularites à ANCA Typiquement p ANCA dirigés contre plusieurs types Ag: MPO+++, HLE, cathepsin G, lactoferrine Forte association spécificité HLE-ANCA et lactoferrine-ANCA avec vascularite médicamenteuse ANCA dirigés contre pR3 et MPO surtt asso à Wegener, MPA, Churg and Strauss. ANCA dirigés contre un plus large panel d’Ag observés ds connectivites, MICI, infections et iatrogénie!! Dans vascularite médoc typiquement florescence péri-nucléaire de spécificité anti MPO (80 à 90% cas) parfois ANCA simplement dirigés contre lactoferrine, HLE… ANCA parfois présent ds LBA avt signes cliniques pulmonaires Multispécificité Ag = élément diag différentiel avec vascularite primitives à ANCA!! HLE= elastase leucocytaire humaine.

HLE- ANCA Apparté: pANCA anti HLE induit par cocaine. Lésions destructrices ostéocartilagineuse cloison nasale similaire chez sniffeur cocaine et Wegener. Et 53% cocainomanes qui ont ces lésions ont aussi anti PR3. Intérêt doasge ANCA anti HLE qui st absents chez Wegener.

ANCA Vascularite primitive: Vascularite médicamenteuse: Titre plus faible Avidité élevée Toutes classes Ig Cible Ag unique Vascularite médicamenteuse: Titre plus élevé Avidité faible Pas d’IgG3 Cibles Ag multiples La majorité » des patients qui ont ANCA induits par médoc n’ont pas de signe clinique de vascularite. Or la pathogénie d’un Ac est multifactorielle et dépend de la spécificité de l’épitope, de l’avidité de l’Ac, de la sous classe d’Ig et de l’idiotype. Etude ANCA induits par PTU vs ANCA vascularite primitive: Titre plus élevé, avidité plus faible, distribution de classes d’ Ig différente (pas d’IgG3 qui active complément), spécificité épitopes différentes Gao Y, Chen M, Ye H, Guo XH, Zhao MH,Wang HY. The target antigens of antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) induced by propylthiouracil. Int. Immunopharmacol. 2007; 7: 55–60 . Gao Y, Ye H, Yu F, Guo XH, Zhao MH. Anti-myeloperoxidase IgG subclass distribution and avidity in sera from patients with propylthiouracil-induced antineutrophil cytoplasmic antibodies associated vasculitis. Clin. Immunol. 2005; 117: 87–93. Ds vascularite médoc un seuil d’Ac anti MPO plus haut et une avidité plus élevée st nécessaires pour induire signes cliniques (comparaison patients traités par PTU selon qu’ils aient signes cliniques ou non)

ANCA Monitoring ANCA non fiable Pas de corrélation clinique systématique Persistance ANCA malgré rémission Augmentation titre non prédictive de rechute Avidité des ANCA= meilleur marqueur d’activité Apres arrêt médoc et même ttt par IS ANCA peuvent rester positifs alors que rémission obtenue. Parfois augmentation titre ANCA après rémission sans rechute. Ne permet pas guider TTT, ANCA + pas TTT systématique car svt pas de signe clinique-> surveillance seule! Par contre, si rémission diminution avidité MPO ANCA-> marqueur sérologique d’activité !

AECA? Anticorps anti cellules endothéliales Impliqués dans pathogénie lésions vasculaires Yu F, Zhao MH, Zhang YK, Zhang Y,Wang HY. Anti-endothelial cell antibodies (AECA) in patients with propylthiouracil (PTU)-induced ANCA positive vasculitis are associated with disease activity. Clin. Exp. Immunol. 2005; 139: 569–74. ->Si ANCA+ mais AECA-: pas de signes cliniques Etude chinoise sur 11 cas de vascularite clinique induite par PTU: ds 10 cas sur 11 présence d’AECA et disparition de ceux-ci qd rémission clinique. Si ANCA positifs mais pas de signes cliniques de vascularites, AECA était absent-> rôle pathogène de cas Ac?

Diagnostic positif Signes et symptômes de vascularite temporellement reliés à l’utilisation du médicament et régressant à l’arrêt ANCA positifs avec cibles Ag multiples Exclusion diagnostic différentiel (infection/néo/vascularite primitive)

Traitement Pas de traitement standardisé. Adapté selon sévérité clinique et anapath

Traitement 1ère étape: Eviction agent causal Déclaration pharmacovigilance!!! Pas de réintroduction du médicament (voire de la classe) Suffit pour formes limitées à signes généraux

Traitement

Traitement 2ème étape: Immunosuppresseurs? Si symptômes peu spécifiques et mineurs: arrêt ttt causal seul Si atteinte d’organes: corticoïdes 1mg/kg/j 4 à 8 semaines puis sevrage en 6 à 12 mois Si atteinte rénale ou pneumo sévère: boli Solu et Endoxan ou MMF ou Azathioprine Si Sd pneumo-rénal: plasmaphérèses But ttt IS prévention lésions irréversibles TTT induction, 6 à 12 mois endoxan ou MMF. Parfois ds atteintes sévères relai endoxan par Imurel durée ttt 2ans au max!

Traitement Duréé TTT IS plus courte pour vascularite médoc que vascu primitive à ANCA Pas de TTT entretien systématique Monitorage ANCA si utilisation médoc à risque

Pronostic Bon, surtout si arrêt médicament en cause précoce! Evolution favorable en 1 à 4 semaines pour formes limitées Pas de rechute Raisons bon pronostic: Signes cliniques modérés Éviction médicamenteuse éteint réponse SI ANCA moins avides et pas de sous classe IgG3 Restauration ad integrum sf formes sévères pneumo-rénales

Take home message Savoir y penser!! Eviter usage de médicaments inducteurs de vascularite médicamenteuse Eviction médicamenteuse à la moindre suspicion ANCA importants pour le diagnostic différentiel Traitement immunosuppresseurs au cas par cas Déclaration pharmacovigilance! Eviter usage medoc inducteurs ds la limite du possible si pas d’alternative-> surveillance étroite (monitoring ANCA!) ANCA imp pr le diag par leur multispécificité Agnique

Bibliographie Gao Y, Zhao MH. Review article: drug-induced anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Nephrology (Carlton) 2009;14:33–41. Radić M, Martinović Kaliterna D, Radić J. Drug-induced vasculitis: a clinical and pathological review. Neth J Med. 2012 Jan;70(1):12-7. Jean-Jacques Dubost, Anne Tournadre, Bernard Sauvezie. Vascularites médicamenteuses. Revue du Rhumatisme, Volume 69, Issue 4, April 2002, Pages 370-375. Mittie K Doyle, Marta L Cuellar. Drug-induced vasculitis. Expert Opinion on Drug Safety Jul 2003, Vol. 2, No. 4, Pages 401-409: 401-409.