Les indices PK/PD pour prédire l’efficacité des antibiotiques ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Les indices PK/PD pour prédire l’efficacité des antibiotiques Pour aller sur notre site si vous avez récupéré nos dia ailleurs Update mars 2012 P.L. TOUTAIN

Motivations pour trouver des critères de substitution pour juger de l’efficacité et de la sécurité des antibiotiques Puissance limitée des essais cliniques Nécessité de prédire une guérison bactériologique

Les indicateurs (marqueurs, critères de substitution, surrogates, indices) in vivo de l'efficacité

Que demande-t-on aux indices PK/PD? D’être mixte (hybrides) c’est à dire de prendre en compte la sensibilité du pathogène (CMI) ce qui est la dimension PD et les propriétés PK de l’antibiotique De prédire l’issue thérapeutique et les risques d’émergence de résistance De permettre des ajustements posologiques à la fois pour des justifications PK et PD

La vitesse de bactéricidie La reconnaissance de deux grands types d'antibiotiques a conduit à proposer des indicateurs in vivo de l'efficacité des antibiotiques prenant en compte la concentration et le temps.

Les indicateurs in vivo d'efficacité Indicateur faisant intervenir les concentrations rapport concentration sérique maximale (Cmax) / CMI Indicateur faisant intervenir le temps au-dessus de la CMI T > CMI Indicateur mixte (temps et concentration) AUC24h / CMI avec AUC 24h =AUC calculée sur 24h à l’état d’équilibre

Les critères PK/PD AUC/CMI : quinolones, tétracyclines,macrolides T>CMI : pénicillines, céphalosporines Cmax/CMI: aminoglycosides Cmax Cmax/CMI Concentrations CMI Temps 24h T>CMI

AUC24h/MIC : definition AUC AUC = exposition interne Obtenue dans les conditions d’équilibre (la valeur de l’AUC dans les conditions d’équilibre sur 24h est égale à l’AUC de 0 à l’infini d’une dose unique) Concentrations MIC 24 Time (h)

Pourquoi ces indices sont-ils dits PK et PD PK: capacité à éliminer l’antibiotique AUC CMI Dose / Clairance CMI50(90) PD: en relation avec la puissance et l’efficacité de l’antibiotique  adaptation posologique mixte PK et PD (mixte)

Cmax / MIC PK (à l’état d’équilibre) Biodisponibilité (%) clairance Vitesse d’absorption Vitesse d’élimination (clairance et VD) Facteur d’accumulation qui dépend du temps de demi-vie Cmax MIC90 PD Bonne prédiction de l’efficacité pour les antibiotiques concentration-dépendants Un Cmax/CMI élevé prévient les résistances Le meilleur indice pour les aminoglycosides

T > MIC Temps au dessus de la CMI T>MIC entre t2 - t1 les déterminants PK de cet indice sont la clairance , le temps de demi-vie… Exprimé en % de l’intervalle d’ administration à l’état d’équilibre Application: Bêtalactamines Demi-vie concentrations CMI Temps (h) 24 t1 t2

Les indices PK/PD sont basés sur des concentrations plasmatiques libres et non tissulaires

Localisation des pathogènes Cellule (en généraml un phagocyte) Legionnella spp mycoplasme (some) chlamydiae Brucella Cryptosporidies Listeria monocytogene Salmonella Mycobactérie Rhodococcus equi Liquide Extra Cellulaire La plupart des bactéries d’intérêt médical - Infection respiratoire Infection digestive Etc.

Pour les infections aiguës, dans les tissus non spécialisés, lorsqu’il n’y a pas d’abcès, les concentrations libres d’antibiotique sont les plus pertinentes à prendre en compte pour estimer les concentrations libres de l’antibiotique dans la biophase

Universalité des critères PK/PD Probable (car ils sont PK et PD) Extrapolation interspécifique facile

Valeurs critiques (breakpoints) des indices PK/PD à atteindre pour garantir l’efficacité et la sécurité des antibiotiques

Comment détermine-t-on les valeurs critiques In vitro ex vivo in vivo (pendant les titrations de doses ou les essais cliniques)

Valeurs typiques à atteindre pour les indices PK/PD pour garantir une efficacité AUC/CMI : 125 h (5 x CMI) Cmax / CMI : 10-12 T>CMI : 40 à 50% pour les Gram+ 60 à 80% pour les Gram -

Pour en savoir plus sur la signification des unités de l’indice AUC/MIC (des heures) et de sa valeur de 125h

Détermination de la dose à partir de la valeur critique de l’indice PK/PD

Utilisation des indices PK/PD pour le calcul de la dose Dose = x x Clairance (24h) PD (mesuré) Valeur critique à atteindre CMI fu x F% AUC/CMI 24h Fraction libre biodisponibilité

Nécessité de valider les indices et de déterminer leur valeurs critiques

Guérison bactériologique vs. T>CMI dans l’otite moyenne Validation clinique des indices PK/PD: bêtalactamines & Céphalosporines Guérison bactériologique vs. T>CMI dans l’otite moyenne 100 S. pneumoniae Pénicilline Céphalosporines 50 Guérison bactériologique H. influenzae Pénicilline Céphalosporines 50 100 T>CMI (%) Les concentrations libres de l’antibiotique doivent être au dessus des CMI du pathogène sur 40-50% de l’intervalle d’ administration pour obtenir une guérison bactériologique chez 80% des patients (from Craig and Andes 1996)

Validation clinique des indices PK/PD: Les aminoglycosides Relation entre Cmax/CMI et la réponse clinique chez 236 patients ayant une infection à Gram moins et traités avec un aminoglycosides (gentamicine, tobramycine, amikacine) 100 80 Response rate (%) 60 2 4 6 8 10 12 Maximum peak/MIC ratio Moor et al. 1984 J. Infect. Dis.

Validation clinique des indices PK/PD: Quinolones Relation entre AUC/CMI et l’éradication bactérienne chez des patients traités avec de la ciprofloxaxine pour une pneumonie nosocomiale Si AUC/CMI>250h: éradication du pathogène en 24h 100 AUIC < 125 % patients avec une culture positive 50 AUIC 125-250 AUIC > 250 4 8 12 Jours après l’initiation du traitement Schentag Symposium, 1999

Validation clinique des indices PK/PD: Quinolones Maladies sévères & Ciprofloxacine 24-Hr AUC/MIC

Standardized PK/PD terminology for anti-infective drugs: an update by Mouton et al. 2005 Int. J. Antimicrobial Agents, 55, 601-607