Le traitement de la SEP en 2011 Véronique Deburghgraeve

Rappel SEP = maladie inflammatoire démyélinisante de la substance blanche disséminée au sein du système nerveux central Maladie neurologique la plus fréquente de l ’adulte jeune: 100 pour 100 000 habitants en France = zone de prévalence intermédiaire Prédominance féminine :1H/1,68 F en 1968 ;1H/2,45Fen 2005 Age de début : 20 - 40 ans : 70% des cas; Pic à 30 ans

Physiopathologie Maladie démyélinisante Évolution depuis 10 ans du concept physiopathologique atteinte axonale associée , déterminant pronostique majeur ; au stade chronique les axones lésés disparaissent perte axonale estimée à 70% dans la moelle en fin de maladie vraisemblable perte neuronale

Formes évolutives Rémittente : 80-85% des cas Progressive d ’emblée : 15% des cas

Rémittente secondairement progressive conversion de 2 à 3 % par an des formes à début rémittent

Qu’est ce qu’une évolution par poussée ? Définition de la poussée :Apparition d’un signe nouveau ou aggravation d’un signe préexistant durant plus de 24 heures en dehors de circonstances particulières comme la fièvre et à plus d’un mois de la dernière poussée signes s’installent souvent sur quelques jours; un symptôme ou une association Cas particulier de signes « paroxystiques » répétés qui peuvent dans certains cas durer plusieurs jours

Evolution Risque est le développement du handicap 10% formes graves 10 à 15% formes bénignes En moyenne : 50% ont besoin d’une aide à la marche au bout de 15 ans( sans TTt) 50% ont besoin d’un fauteuil au bout de 30 ans

Diagnostic positif Pas de marqueurs Diagnostic de la SEP : Notion de dissémination spatiale et de dissémination temporelle Critères de Poser : cliniques/biologiques Évolution avec l’IRM

IRM dans le diagnostic de SEP images pondérées en T2 et en T1 avec gado

Les critères Ce que permet l’IRM: 2005 critères de Mc Donald révisés: Dissémination dans l’espace ( lésions silencieuses) Dissémination dans le temps ( nouvelle lésion Gado + ou T2) Diagnostic précoce

Les traitements

Traitements des poussées Solumédrol( méthylprédnisolone ) en perfusion à la dose d’un gramme par jour pendant 3 jours Bénéfice :diminution de la durée et de l’intensité des poussées Sans traitement les signes ressentis lors d’une poussée régressent dans 2/3 des cas en quelques semaines Prise en charge en rééducation ou kinésithérapie libérale Repos

Les traitements de fond les Immunomodulateurs administration Effets indésirables surveillance Avonex 1 inj IM / sem Sd pseudogrippal (3 mois) Dépression +++ (rare) Traces aux sites d’inj° NFS + ALAT, ASAT ts les 6 mois Betaferon/ Extavia Inj SC ts les 2 j Rebif 3 inj SC / sem Copaxone Inj SC ts les j Malaise (rare)

Les traitements de fond les Immunosuppresseurs réservés au formes agressives Rémittentes Progressives IId Elsep® Mitoxantrone - 2 P  séquelles ou + 2 pts EDSS au crs des 12 derniers mois IRM gado + ds les 3 mois (2003) Tysabri® Natalizumab 1 P et 1 PDC sous IM Ou 2 P invalidantes et  CL IRM (2007)

Effets secondaires des traitements concept de l’évaluation du risque/bénéfice Mitoxantrone 2 cas de leucémie pour 800 patients traités ( 0,25%) Insuffisance cardiaque ( 0,1%) Aménorrhée <35 ans ( 5,4%) Tysabri 1 cas sur 1000 chez patients traités pendant 2 ans ou plus Peu de recul ; effet cumulatif avec le temps Effet rebond à l’arrêt?

Efficacité partielle (études pivots) Activité de la SEP avant traitement Réduction du TAP vs placebo Patients sans poussée TAP EDSS 1 an 2 ans à 2 ans Avonex® 1,2 2,35 - 18% - 32% 38% Rebif® (44) 1,5 2,5 -37% -32% 32% Bétaféron® Extavia 1,71 2,9 -33% -33,8% 33% Copaxone® 1,45 2,6 -29% 33,6% Elsep® 2,75 1, 33 4,5 4,6 -76% (6m) -63% -68% 57% Tysabri® 2,3 - 68% - 66% 67%

Intérêt d’un traitement précoce Arguments pour une amplitude d’efficacité supérieure lorsqu’un traitement est débuté tôt : % de patients sans nouvelle poussée Bétaféron® Avonex® BENEFIT (> 1 seule P) IFN-beta MS Study Group (1993) (> au – 2 P) CHAMPS Jacobs et al., (1995) 72% à 2 ans 33% 65% à 3 ans 38%

AMM > 1ère poussée > 1ère poussée  Risque de SEP-CD Avonex® « patients à haut risque » (2002) -44% à 3 ans Rebif® « patients à haut risque » (2007) -39% à 2 ans Bétaféron® Extavia « patients à haut risque » (2006) -50% à 2 ans Copaxone® AMM européenne 2009 -45% à 3 ans Elsep® - Tysabri®

Intérêt d’un traitement précoce Impact sur la survenue d’un handicap à moyen terme lorsqu’un traitement est débuté tôt : Étude Bénéfit à 3 ans : risque d’aggravation du handicap de 25% dans le groupe placebo et 17% dans le groupe traité à 5 ans la différence n’est plus significative ( 29%/25%)

Les nouvelles thérapeutiques et nouveaux concepts

Gilenya: Fingolimod Immunosuppresseur per os Gilenya 0,5mg ( 1 cp/jour) FDA approval for Gilenya™, a novel first-line multiple sclerosis treatment shown to significantly reduce relapses and delay disability progression ( sept 2010) Avis du comité européen: Traitement de fond des formes très actives de sclérose en plaques rémittente-récurrente; En ATU actuellement en France

Critère principal Taux annualisé de poussées à 12/24 mois TRANSFORMS FREEDOMS −55% vs placebo p < 0,001 −52% vs IFNβ-1a p < 0,001 Taux annualisé de poussées moyen Placebo (n=418) Fingolimod 0,5 mg (n=425) IFN β-1a IM (n=431) Fingolimod 0,5 mg (n=429) Population ITT: tous les patients randomisés ayant reçu au moins 1 dose de traitement Kappos L. et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis N Engl J Med 2010; 362 : 387-401 Cohen J.A. et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis N Engl J Med 2010; 362 : 402-415

Patients sans nouvelle activité IRM à 12/24 mois (pas de lésion Gd+ et pas de nouvelle lésion / lésion élargie en T2) TRANSFORMS FREEDOMS +17% vs IFNβ-1a p = 0,018 +141% vs placebo p < 0,001 % patients sans lésion Gd+ % patients sans lésion Gd+ Placebo (n=328) Fingolimod 0,5 mg (n=367) IFN β-1a IM (n=354) Fingolimod 0,5 mg (n=374) Novartis data on file Clinical Study Report FTY720D2301 et FTY720D2302

Critère secondaire Patients sans progression du handicap à 12/24 mois (EDSS confirmé à 3 mois) TRANSFORMS FREEDOMS p = 0,25 vs IFNβ-1a p = 0,03 vs placebo % patients sans progression du handicap (score EDSS confirmé à 3 mois % patients sans progression du handicap (score EDSS confirmé à 3 mois Placebo (n=418) Fingolimod 0,5 mg (n=425) IFN β-1a IM (n=431) Fingolimod 0,5 mg (n=429) Population ITT: tous les patients randomisés ayant reçu au moins 1 dose de traitement Population ITT: tous les patients randomisés ayant reçu au moins 1 dose de traitement * Evalués à partir des courbes de Kaplan-Meier Kappos L. et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis N Engl J Med 2010; 362 : 387-401 Cohen J.A. et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis N Engl J Med 2010; 362 : 402-415

TRANSFORMS (phase III study) Tolérance Serious adverse events, n (%) IFNβ-1a IM Oral fingolimod (n = 431) 0.5 mg (n = 429) 1.25 mg (n = 420) Bradycardia/sinus bradycardia 2 (0.5) 10 (2.4) Atrioventricular block 5 (1.2) Infections Appendicitis Herpes viral infections 1 (0.2) 3* (0.7) Localized skin cancers Basal cell carcinoma Squamous cell carcinoma Malignant melanoma (incl. in situ) 3 (0.7) Breast cancer (incl. in situ) Dyspnea *Includes two fatal infections: herpes encephalitis, disseminated primary varicella zoster Safety population IFNβ-1a IM, interferon β-1a intramuscularly

Autres effets secondaires Baisse des lymphocytes dans le sang , risque d’infection ? Réduction légère de la capacité fonctionnelle respiratoire et de la DLCO Élévation des transaminases: >3 chez 11,7% des patients traités par 1,25mg >3 chez 8,0% des patients traités par 0,5mg 37 arrêts de traitements Risque d’œdème maculaire surtout avec le dosage à 1,25 mg

Autres molécules per os à l’étude Cladribine Teriflunomide Laquinimod BG12

Concept d’induction vs escalade thérapeutique Les formes très actives / agressives

Efficacité partielle (études pivots) Activité de la SEP avant traitement Réduction du TAP vs placebo Patients sans poussée TAP EDSS 1 an 2 ans à 2 ans Avonex® 1,2 2,35 - 18% - 32% 38% Rebif® (44) 1,5 2,5 -37% -32% 32% Bétaféron® 1,71 2,9 -33% -33,8% 33% Copaxone® 1,45 2,6 -29% 33,6% Elsep® 2,75 1, 33 4,5 4,6 -76% (6m) -63% -68% 57% Tysabri® 2,3 - 68% - 66% 67%

La SEP: une maladie à 2 phases 3 6 1 2 4 5 7 10 20 30 Durée de la SEP (années) EDSS 1 Phase précoce directement influencée par l’inflammation focale 1 Phase plus tardive indépendante de l’inflammation focale précoce Inflammation focale Dégénérescence axonale Inflammation diffuse # poussées la 1ère année #poussées les deux 1ères années -Séquelles de la 1ère poussée

Escalade vs Induction thérapeutique Stratégie croissante par paliers Traitement initial CAMPATH-1H MITOX Tysabri IFN Acétate de Glatiramer Induction Stratégie décroissante Traitement d’entretien

Plusieurs études de stratégie en cours Mitoxantrone avec relais par un immunomodulateur // Tysabri pour les formes agressives Mitoxantrone relais Rébif // Rébif d’emblée pour SEP agressive de moins d’un an

Le réseau SEP- Bretagne

Reconnaissance URCAM/ARH : fin 2004 Promu par association Neuro-Bretagne Regroupe l’ensemble des professionnels de santé médicaux et paramédicaux bretons pouvant être impliqués dans les soins des patients suivis pour une SEP( adhésion via un formulaire) les patients sont adhérents depuis 2010

Actions : Coordination de consultations Planification et organisation de la consultation multidisciplinaire à la clinique de la SEP Mise en place et organisation d’une consultation ciblée SEP et travail: 1 neurologue , 1 médecin du travail 1 médecin MDPH ,1 médecin de la CPAM,1 médecin MPR du Patisfraux ,1 assistante sociale ,1 secrétaire;) Mise en place d’une consultation annonce du diagnostic : consultation avec un neurologue , une psychologue et une infirmière Développer la prise en charge de proximité en tissant des liens avec les acteurs de santé

actions Organisation de formations pour les médecins , kinésithérapeutes, IDE, psychologues Rédaction de protocoles (Protocole de sondages urinaires, Sep et vaccination, Gestion des effets secondaires des traitements immunomodulateurs ………) Mise en place de groupe de parole Réunions d’information patients Groupe infirmières référentes : éducation thérapeutique

Groupe kinés référents Mis en place depuis 2009 Coordonné par Alexandra Rouxel et Hélène Poulain 14 membres ; kinés des centres de rééducation bretons et 2 kinés libéraux Objectifs: renforcer la collaboration ville//centre de rééducation

Actions Fiche de liaison commune en bretagne pour sortie de centre Travail sur fiches d’information pour kinés libéraux Numéro d’appel pour kinés libéraux en cas de difficultés pour la prise en charge Diffuser l’information en participant aux formations