ETUDE HEPADAK ANRS 12100 MV Sidak 2008

Etude HEPADAK 2 : Essai thérapeutique comparant l’association Lamivudine versus Lamivudine + vaccin thérapeutique Critères de pré-inclusion ALAT> 1.3N  CV  4.2 log UI/mL ( 3.2 si AgHBe-)  PBH  A2 ou F2 Amendements  N° 1 - 3 mesures d’ ALAT > 1N à 2 mois d’intervalle avec CV si ALAT > 1 N N° 2 - CV  3.2 log UI/mL, quelles que soient les ALAT  évaluer la fibrose par FibroScan et PBH CV  3.2 Log UI/mL  FibroScan si [ 7- 13 kPa]  PBH  A2 ouF2 ≥ 13 kPa  Lamivudine < 7 kPa  suivi Les critères d’inclusion ont donné lieu à 3 amendements depuis le début du projet.En affet, Le critère de pré-inclusion était basé sur un taux de transaminases > 1.3N Après quelques mois, le peu de sujets inclus a conduit à diminuer le seuil d’inclusion des ALAT à 1N. Idem, le peu de sujets inclus à conduit à faire 3 mesures d’ALAT à 2 mois d’intervalle pour tenter d’augmenter le nombre de sujets. Une fois de plus, le peu de sujets inclus à conduit cette fois à changer le critère d’inclusion pour considérer cette fois la CV et non plus les ALAT. Un nouveau problème s’est posé par le refus des hépatologues à traiter sans tenir compte des ALAT; il a fallut introduire la biopsie, et cela a été l’occasion d’envoyer un FibroScab à Dakar, test physique qui mesure en fait l’élasticité et permet d’éviter la biopsie, examen invasif, qui peu entraîner des complications dans 0.3% des cas. , et qui a été validé dans l’hépatite C. Donc il a été finalement décidé que les sujets seraient pré-inclus sur la CV, puis selon les résultats obtenus avec le fobroScan: seuls les sujets présentant un Fibroscan entre 7 et 13 auront une biopsie et seront inclus si le score Métavir obtenu est  2; pour des valeurs <7, ils seront simplement suivis, et pour des valeurs > 13 ils seront automatiquement traités par la Lamivudine, sans biopsie MV Sidak 2008 Sidak novembre 2006

I Description des patients pré-sélectionnés II Bilan des inclusions et des difficultés rencontrées MV Sidak 2008

I Bilan global des sujets Variables étudiées en pré-sélection Age, sexe, Poids, Taille (IMC), connaissance du statut AgHBs +, antécédents familiaux, ALAT, ASAT, plaquettes, présence de l’AgHBe, Charge Virale (log UI/mL) centralisée Nous allons vous présenter trois études différentes réalisées à partir des données recueillies: la première concerne la relation entre les facteurs cliniques et biologiques de la charge virale VHB chez les 654 sujets pré-inclus, et à pour but une meilleure identification des porteurs chroniques à isque de développer un hépatocarcinome, que l’on peut éviter en débutant le traitement. Les Fluctuations spontanées de la charge virale observées chez 88 patients Et la relation entre Elastométrie, les marqueurs biologiques et la biopsie hépatique chez 81 sujets ayant une CV élevée, dans le but de valider l’utilisation du fibroscan comme marqueur de fibrose hépatique . MV Sidak 2008 Sidak novembre 2006

Etude descriptive des 816 sujets selon le sexe Variables Hommes (N=640) Femmes (N=173) Total (N=816) p Age (ans)* 31 ± 9 31± 8 31± 9 0.59 Connaissance du statut AgHBs + (mois)* 29 ±46 25 ±28 28 ±43 0.30 IMC* (Kg/m2) 21 ±3 24 ±5 22 ±4 <0,001 < 3.2 CV log UI/mL** [3.2-4.2[ ≥ 4.2 378 (59%) 168 (26%) 91 (14%) 116 (67%) 37 (21%) 20 (12%) 494 (61%) 205 (25%) 111 (14%) 0,183 Plaquettes* 194±53 241±59 203±57 <0.001 ALAT** > 1N 64 (10%) 17 (10%) 81 (10%) 0,95 ASAT **> 1N 60 (9%) 28 (16%) 88 (11%) 0.014 AgHBe+** 26 (14%) 3 (7%) 29 (12%) 0,19 Antécédents familiaux** 36 (11%) 16 (24%) 52 (13%) 0,011 L’analyse univariée des variables associées au sexe chez les 654 sujets pré-inclus montrent que les femmes présentent un indice de masse corporel (24 contre 21) et des plaquettes (239 contre 192) plus élevées que les hommes, que le % de femmes ayant des ASAT anormales est plus élevé que celui des hommes, 18% contre 10%, et que les femmes rapportent plus les antécédents familiaux (26 contre 13%). *m±SD, ** n (%) MV Sidak 2008 Sidak novembre 2006

Etude descriptive des sujets pré-sélectionnés, AgHBs Positifs depuis > 6 mois CV (log UI/mL) < 3.2 (492/808) 61% [3.2-4.2[ (205/808) 25% 4.2 (111/808) 14% ALAT >1N 25/492 (5%) 9/205 (4%) 47/111 (42%) ASAT >1N 30/492 (6%) 15/205 (7%) 42/111 (38%) MV Sidak 2008 Sidak novembre 2006

Au total, cette étude montre que : 39% des sujets (N=316) ont une charge virale ≥ 3.2 log/mL dont 82 % ont des valeurs d’ALAT normales 14 % des sujets (N=111) ont une charge virale ≥ 4.2 log/mL dont 54% ont des valeurs d’ALAT normales  A partir de mai 2007: Fibroscan proposé pour tous ces patients et PBH en fonction du résultat MV Sidak 2008

II) Bilan de l’étude et difficultés rencontrées MV Sidak 2008

316 patients avec une CV ≥3.2 log UI/mL 241 patients avec un bilan complet M-2 236 patients avec FibroScan 86 sujets (36%) avec un score compris entre 7 et 13 kPa 67 sujets avec résultat PBH disponible MV Sidak 2008

Poursuite étude validation marqueurs non invasifs de la fibrose Décision d’arrêter la phase randomisée en Novembre 2007 (Validée début 2008 par le CS) Poursuite étude validation marqueurs non invasifs de la fibrose MV Sidak 2008

22 patients sous 3TC selon le protocole - 12 TAS - 10 patients non TAS pour baisse insuffisante de leur CV à M3 28 sous 3TC en compassionnel avec FibroScan > 13 et/ou arrêt des inclusions Hépadak MV Sidak 2008

Difficultés identifiées Au niveau de la pré-inclusion - Peu de recrutement à l’Hôpital Le Dantec (n=23 patients) pour 4 investigateurs - Peu de recrutement chez les militaires - Plusieurs amendements sur les critères de pré-inclusion  rappel des patients - Forte population de sujets donneurs de sang (ALAT anormales 3% versus 12 % ) - Organisation centralisée tardivement MV Sidak 2008

Difficultés identifiées Au niveau du bilan M-2 127 bilans M-2 sur 250 éligibles en 2007 - Peur du dépistage du VIH - Difficultés pour recontacter les patients - Fortes réticences vis-à-vis de la PBH  Mise à disposition du FibroScan à l’HPD en Mai 2007  En avril 2008 241 bilans M-2 et 236 FibroScan MV Sidak 2008

Difficultés identifiées Au niveau de la PBH PBH réalisée par un seul opérateur Réticence des patients (des hépatologues) Organisation logistique lourde Lecture de la PBH au niveau local  Meilleure acceptation de la PBH après introduction du FibroScan  Analyse histologique réalisée en France MV Sidak 2008

Conclusions Malgré les difficultés d’inclusion cette étude permet - Une meilleure connaissance du profil biologique des sujets porteurs chroniques de l’AgHBs - Des résultats virologiques d’intérêt - L’évaluation des marqueurs non invasifs de fibrose dans cette population africaine. MV Sidak 2008

Responsables Scientifiques Papa Saliou Mbaye, Muriel Vray Cliniciens Hépatologues,Dakar Cabou Isabelle, Daveiga Jean, Diallo Aboubacry, Diouf Lamine, Diaw Amadou, Evra Marie-Louise, Fall Birame, Fall Fatou, Ka Mourtalla, Ba Adama, Mbaye Papa Saliou, N’Diaye Fadel, M’Bengue Mouhamadou, Moreira Diop Thérèse, Sarr Anna CNTS, Dakar Tandakha Dieye Laboratoire de virologie de Saint-Louis, Paris François Simon, Pierre Palmer Laboratoires Institut Pasteur /HPD Dakar Jean-Marie Sire, Issa Condomat Jacques Bougère, Raymond Bercion Coordination et logistique, Dakar Valérie Rouquet, Victorine Mensah Mamadou Kandji, Madior Sy Pharmacie HPD et Institut Pasteur Michel Lhermite Jean-Louis Gasté Idrissa Dramé Centre de vaccination IPD Korka Diallo Data management et Analyses statistiques Loic Chartier, Muriel Vray ibrahima MV Sidak 2008