Essai ANRS 12169 Evaluation de trois stratégies de traitement antirétroviral de 2ème Ligne en Afrique (Dakar, Bobo Dioulasso et Yaoundé) « 2LADY »

Number of people receiving antiretroviral therapy in low- and middle-income countries, 2002–2007

Anticiper les problèmes Seulement 4% des patients en 2ème ligne dans les pays du Sud Cohorte MSF: 4.8/1000 patients-année avec 86% des patients vivants indétectables à M12. Malawi: 85% < 400 copies/ml à M12 ☻ Optimisme par rapport au possible succès de la 2ème ligne

Diagnostic d’échec tardif Charge virale non mesurée en routine en Afrique Peu de données disponibles sur les résistances chez les patients en échec

Résistances ETUDE échantillon % detectable % with mutations Malawi – 36 mois (Hosseinipour et al. 2008) 203 (56%) 95% (56% TAM+ NNRTI, 23% TDF et 17% tous les NRTI) South Africa – 10 mois (Marconi et al. 2008) 124 (100%) 83.5%: 64% 2 classes, 2.6% 3 classes, 32% TAM et 13%>3 TAM DART – 24/48 semaines (Pillay et al. 2007) 55 (100%) 4% 4-6 TAM à S24 et 39% à S48 Cameroun HCY – 12/24 mois (Kouanfack et al. 2009) 427 (23%) 32% à M12 et 79% à M24 Cameroun MSF – 24 mois (Soria et al. 2009) 573 (17%) 46% Wild Type 53% NRTI, 47% NNRTI 46% 2 classes

(32%) (79%) Kouanfack et al. 2009

Soria et al. 2009

Recommandations OMS non évaluées Les stratégies de 2ème ligne n’ont pas été évaluées dans les contextes à ressources limitées où le diagnostic d’échec thérapeutique est tardif Lopinavir/r - FTC/3TC – TDF Rec OMS 2006 Lopinavir/r - ABC – ddI « Stratégies novatrices » avec nouveaux ARV: Darunavir/r - TDF - FTC

2LADY Objectif principal: réponse virologique (ARN VIH plasmatique < 50 copies/ml) à 48 semaines dans trois groupes de patients recevant trois associations antirétrovirales différentes

Associations antirétrovirales évaluées Bras A: emtricitabine/tenofovir + lopinavir/ritonavir (5 cp en 2 prises) Bras B: didanosine + abacavir + lopinavir/ritonavir (6/7 cp en 3 prises) +lamivudine 150 mg si AgHBs positif Bras C: emtricitabine/tenofovir + darunavir 400mg + ritonavir 100 mg (4 cp en 1 prise)

Objectifs secondaires Efficacité: évolution clinique réponse virologique à 24 semaines (50 et 200 copies/ml) réponse virologique à 48 semaines (< 200 copies/ml) réponse immunologique 

Objectifs secondaires Tolérance: arrêts de traitement effets secondaires, notamment survenue de syndromes d’hypersensibilité, d’altération de la fonction rénale et dyslipidémies / lipodystrophies Observance: questionnaire compte des pilules piluliers électroniques

Surveillance S2 (visite de soutien à l’observance) S4, S12, S24, S36 et S48 (clinique, biologique, virologique et observance) Après S48: suivis tous les six mois jusqu’à la fin de l’étude Taille prévue de l’échantillon : 450 patients recrutés sur une période de 24 mois (300 au Cameroun, 75 au Sénégal et au Burkina Faso) Méthode: Essai multicentrique de phase III de non infériorité, randomisé, sans insu sur les traitements

Echéancier de la recherche Début de l’essai: 3ème trimestre 2009 Période d ’inclusion: 24 mois maximum Durée de suivi pour chaque patient: jusqu’à la date anniversaire des 3 ans de l’étude (min. 48 semaines) Randomisation: Centre Investigateur Stratification sur la charge virale à la pré inclusion: ≤ 10 000 copies/ml > 10 000 copies/ml Premiers résultats pour le critère de jugement principal (S48): fin 2011

Approvisionnement en ARV Médicaments disponibles dans le PN TDF/FTC: fourni gratuitement par Gilead Darunavir + Etravirine: fournis gratuitement par Janssen-Cilag Ritonavir: acheté et fourni gratuitement par Janssen-Cilag En période post essai: «Etude Roll-over » Darunavir et Etravirine fournis gratuitement pendant deux ans (en cas de non accessibilité des molécules par les PNLS) par Janssen-Cilag

Perspectives Etude EDCTP: monothérapie en relais Etudes ancillaires en préparation Evaluation d’une intervention de renforcement de l’observance chez des patients infectés par le VIH1 au Cameroun en échec virologique d’une première ligne de traitement antirétroviral Evaluation des changements métaboliques et anthropométriques après le passage de la première à la deuxième ligne

Difficultés à la mise en place d’un essai clinique Besoin de compétences multiples Respect des standards réglementaires nationaux et internationaux Connaissance des bonnes pratiques Aspects pharmaceutiques et légaux différents selon les pays Délais parfois très longs: risque de perte de pertinence

Recommandations Création d’un répertoire d’outils et de procédures Formation sur les bonnes pratiques cliniques et les bonnes pratiques de fabrication Définition de profils de poste standards Guide de procédures par pays Liste de contacts importants

Principaux intervenants Promoteur : ANRS (JF Delfraissy) IP : - Sinata Koulla Shiro (Cameroun) - P. Salif Sow(Sénégal) - A. Sawadogo (Burkina Faso) - E. Delaporte (IRD & CHU, Montpellier, France) CO-I: - A.Calmy (MSF/Cameroun & HUG,Suisse) - P.M Girard (IMEA, Paris) - J. Reynes (IRD, Montpellier) - Charles Kouanfack - Elodie Mazoyer - Ndeye Fatou Ngom - Hema Arsène

Principaux intervenants Centre de Gestion et coordination méthodologique V. Le Moing (UMR 145 & CHU Montpellier) S. Izard (UMR 145 Montpellier) S. Eymard Duvernay (UMR 145 Montpellier) Chef de Project - L. Ciaffi (IRD, Montpellier) Laboratoires de virologie M. Peeters (IRD Montpellier) C. Touré Kane (CHU Le Dantec Dakar) A. Aghokeng Fobang (CRESAR/IMPM/IRD Yaoundé) F. Rouet (Centre Muraz Bobo Dioulasso) G. Bado (HdJ Bobo Dioulasso)

Principaux intervenants Pharmacies B. Ndiaye / Mame Basty Fall (CHU Dakar) C. Essomba (HCY Yaoundé) P.R. Ouedrago (HdJ CHU Sanou Souro, Bobo Dioulasso) Laboratoires pharmaceutiques Janssen Cilag EMEA Gilead

EDCTP European and developing countries clinical trials partnership Essai clinique multicentrique de phase III comparant différentes stratégies de simplification de 2ème ligne chez des adultes africains Pays: Cameroun Sénégal Afrique du Sud Tanzanie

Structure essai EDCTP ANRS 12169 - 2LADY EDCTP J0 S48-S52 S100-S156   ANRS 12169 - 2LADY EDCTP J0 S48-S52 S100-S156 Cameroun FTC-TDF-Lop/r 50 pts Sénégal 150 pts Burkina  Lop/r  50 pts France Lop/r ABC-ddI-Lop/r  ABC-ddI-Lop/r FTC-TDF-DRV/r 300+150 200 Tanzanie S100 Sud Afrique 70 pts 185 pts* Belgique  70 pts Suisse 185 pts *EDCTP-2LADYB= 335-150=185 370 280