Quels avantages y a-t-il à réduire la fréquence cardiaque En préservant les autres paramètres hémodynamiques ? PIERRE DOS SANTOS Bordeaux - France 21ème Congrès du CNCF Paris le 9 Octobre 2009

LA FRÉQUENCE CARDIAQUE : FACTEUR DE RISQUE DE MORTALITÉ ? Age (années) Année 1000 1200 1400 1600 1800 2000 2200 140 120 100 80 60 40 20 Accroissement de l’espérance de vie chez l’homme Fréquence cardiaque (min-1) 1000 Battements cardiaque/ vie chez les mammifères 7,3 x 10 8 600 Souris Hamster Rat 300 Singe Marmotte Chat Chien 100 Girafe Homme Tigre 50 Ane Cheval Lion Eléphant 20 Baleine Baleine 20 40 60 80 Espérance de vie (années)

LA FRÉQUENCE CARDIAQUE : FACTEUR DE RISQUE DE MORTALITÉ ? Mortalité totale chez les hommes français avec ou sans HTA     FC <60 60 FC 80 80 FC 100 FC>100 « Dans la population française, une fréquence cardiaque de repos élevée représente un facteur prédictif indépendant* de mortalité non CV dans les 2 sexes et de mortalité CV chez les hommes, indépendamment de l’âge ou de la présence d’une hypertension artérielle » 1 0,95 0,9 Probabilité de survie 0,85 0,8 0,75 P = 0,0001 0,7 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Suivi (années) Benetos A. Influence of heart rate on mortality in a french population. Hypertension. 1999;33:44-52.

LA FRÉQUENCE CARDIAQUE : FACTEUR DE RISQUE DE MORTALITÉ CARDIOVASCULAIRE Benetos A. Influence of heart rate on mortality in a french population. Hypertension. 1999;33:44-52.

Critères évalués, en fonction de la FC de repos : Mortalité totale LA FRÉQUENCE CARDIAQUE : FACTEUR DE RISQUE DE MORTALITÉ CHEZ LE PATIENT À RISQUE CV ? 24 913 patients avec une pathologie coronaire suspectée ou documentée, entrant dans le programme de recherche CASS (Coronary Artery Surgery Study) Suivi : 14,7 années en moyenne (9,0 – 16,1 années) Critères évalués, en fonction de la FC de repos : Mortalité totale Mortalité cardiovasculaire Réhospitalisations d’origine cardiovasculaire Ajustement sur différentes covariables : âge, sexe, hypertension, diabète, tabac, nombre de coronaires atteintes, FE, niveau d’activité physique, traitements (diurétiques, bêtabloquants, hypolipémiants, antiagrégants plaquettaires)

Mortalité cardiovasculaire LA FRÉQUENCE CARDIAQUE : FACTEUR DE RISQUE DE MORTALITÉ CHEZ LE PATIENT À RISQUE CV ? Survie cumulée Mortalité totale 5 10 15 20 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Années de suivi p<0,0001 Mortalité cardiovasculaire 5 10 15 20 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Survie cumulée Années de suivi p<0,0001 Fréquence cardiaque  62 bpm  83 bpm Diaz A. et al. Long-term prognostic value of resting heart rate in patients with suspected or proven coronary artery disease. Eur Heart J 2005; 26:967-974

RELATION FC - MORTALITÉ CARDIOVASCULAIRE: BASES PHYSIOPATHOLOGIQUES Comment expliquer la relation entre la fréquence cardiaque et la mortalité cardiovasculaire ?

RELATION FC - MORTALITÉ CARDIOVASCULAIRE: BASES PHYSIOPATHOLOGIQUES PRINCIPAUX PARAMÈTRES INFLUENÇANT LES BESOINS ET LES APPORTS EN OXYGÈNE AUTORÉGULATION CONTRÔLE MÉTABOLIQUE FRÉQUENCE CARDIAQUE DURÉE DE LA DIASTOLE RÉSISTANCES VASCULAIRES CORONAIRES TENSION PARIÉTALE FACTEURS NEURO-HUMORAUX STÉNOSES CONTRACTILITÉ DÉBIT SANGUIN CORONAIRE APPORTS BESOINS HÉMATOSE/CAPACITÉ DE TRANSPORT DE L’OXYGÈNE

RELATION FC - MORTALITÉ CARDIOVASCULAIRE: BASES PHYSIOPATHOLOGIQUES EFFETS DÉLÉTÈRES D'UNE AUGMENTATION DE FRÉQUENCE CARDIAQUE SUR L'ÉVOLUTION DE LA PATHOLOGIE CORONAIRE Stress mécanique sur la paroi artérielle  Rupture de plaques Altération de l'endothélium FC  Athérosclérose Athérothrombose  EVENEMENTS CORONAIRES

INTÉRÊT D’UNE BAISSE ISOLÉE DE LA FRÉQUENCE CARDIAQUE AUGMENTE LE TEMPS DE PERFUSION CORONAIRE DIASTOLIQUE Dog model of myocardial ischemia (Cx stenosis) 2èment: Procoralan maintient la VD coronaire à l’effort (donc la perfusion cad encore une fois les apports) Au niveau des coronaires, Procoralan à la différence des BBs, preserve la dilatation des coronaires à l’effort (ce n’est pas pour autant un vasodilatateur) alors que les résistances coronaires s’abaissent progressivement. Colin P et al. J Pharmacol Exp Ther. 2004;308:236-240 Laurence Lucats et al. EHJ; 2007

INTÉRÊT D’UNE BAISSE ISOLÉE DE LA FRÉQUENCE CARDIAQUE Préserver la réserve de vasodilatation coronaire à l’effort Préserver la réserve de contractilité à l’effort Début Repos Ex 5 Ex 10 Ex 12 10 20 - 10 - 20 - 30 - 40 - 50 CR (km/h) *  vs baseline (%) Début Repos Ex 5 Ex 10 Ex 12 ** * 50 100 75 25 - 20 dP/dt max 125 (km/h)  vs baseline (%) 2èment: Procoralan maintient la VD coronaire à l’effort (donc la perfusion cad encore une fois les apports) Au niveau des coronaires, Procoralan à la différence des BBs, preserve la dilatation des coronaires à l’effort (ce n’est pas pour autant un vasodilatateur) alors que les résistances coronaires s’abaissent progressivement. * P <0.05 vs propranolol Véhicule Ivabradine (0,5 mg/kg) Propranolol (1 mg/kg) * P <0.05 vs véhicule * P <0.05 vs propranolol Simon L et al. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275:659-666.

INTÉRÊT D’UNE BAISSE ISOLÉE DE LA FRÉQUENCE CARDIAQUE Préserver la fonction endothéliale Experimental design in dyslipidemic mice IVA: 10 mg/kg/d, drinking water, 3 months of treatment Experimental design in rat LAD ligation 7 days before treatment IVA: 10 mg/kg/d, diet, 3 months of treatment Renal artery Coronary artery Control (16) 20 40 60 80 100 MI (17) MI + IVA (23) DL DL+IVA WT * † ** % Relaxation 2èment: Procoralan maintient la VD coronaire à l’effort (donc la perfusion cad encore une fois les apports) Au niveau des coronaires, Procoralan à la différence des BBs, preserve la dilatation des coronaires à l’effort (ce n’est pas pour autant un vasodilatateur) alors que les résistances coronaires s’abaissent progressivement. ** -9 -8 -7 -5 -6 * p<0.05 vs DL † p<0.05 vs WT ACh (logM) ** p<0.01 vs MI Thorin et al, ESC2007 Richard et al, ESC 2007

INTÉRÊT D’UNE BAISSE ISOLÉE DE LA FRÉQUENCE CARDIAQUE Ralentir le développement de la plaque d’athérome chez l’animal Sinus aortique 2èment: Procoralan maintient la VD coronaire à l’effort (donc la perfusion cad encore une fois les apports) Au niveau des coronaires, Procoralan à la différence des BBs, preserve la dilatation des coronaires à l’effort (ce n’est pas pour autant un vasodilatateur) alors que les résistances coronaires s’abaissent progressivement. Aorte ascendante Adapté de Custodis F et al. Circulation 2008

INTÉRÊT D’UNE BAISSE ISOLÉE DE LA FRÉQUENCE CARDIAQUE Etude INITIATIVE Angor stable N=939 PAS DE RÉDUCTION DE L’EFFET ANTI ISCHÉMIQUE Augmentation de la durée totale de l’exercice (au trough, après 1 mois de traitement) Aténolol 1 x 50 mg 60,0 sec *p<0,001 p de non-infériorité 2èment: Procoralan maintient la VD coronaire à l’effort (donc la perfusion cad encore une fois les apports) Au niveau des coronaires, Procoralan à la différence des BBs, preserve la dilatation des coronaires à l’effort (ce n’est pas pour autant un vasodilatateur) alors que les résistances coronaires s’abaissent progressivement. Ivabradine 64,2* sec 2 x 5 mg Sec 20 40 60 80 Tardif JC, Ford I, Tendera M, et al. On behalf of the INITIATIVE study investigators. Eur Heart J. 2003;24:Abstract 186.

INTÉRÊT D’UNE BAISSE ISOLÉE DE LA FRÉQUENCE CARDIAQUE RÉDUIRE DE L’INCIDENCE DES ÉVÉNEMENTS ISCHÉMIQUES GRAVES CHEZ LE CORONARIEN % de cas d’hospitalisation pour IDM fatal ou non % de cas de revascularisation coronaire Placebo Ivabradine P = 0,001 Hazard ratio = 0,64 (0,49 – 0,84) Temps (années) 0,5 1 1,5 2 4 8 RRR 36% 8 Hazard ratio = 0,70 (0,52 – 0,93) P = 0,016 Placebo RRR 30% 4 2èment: Procoralan maintient la VD coronaire à l’effort (donc la perfusion cad encore une fois les apports) Au niveau des coronaires, Procoralan à la différence des BBs, preserve la dilatation des coronaires à l’effort (ce n’est pas pour autant un vasodilatateur) alors que les résistances coronaires s’abaissent progressivement. Ivabradine 0,5 1 1,5 2 Temps (années) Patients avec FC ≥ 70 bpm RRR = Réduction du Risque Relatif K. Fox et al, Lancet, 2008; 372: 807-816

INTÉRÊT D’UNE BAISSE ISOLÉE DE LA FRÉQUENCE CARDIAQUE ANGINA N = 712  31%*  73%*  24%*  42%* N = 1507 2èment: Procoralan maintient la VD coronaire à l’effort (donc la perfusion cad encore une fois les apports) Au niveau des coronaires, Procoralan à la différence des BBs, preserve la dilatation des coronaires à l’effort (ce n’est pas pour autant un vasodilatateur) alors que les résistances coronaires s’abaissent progressivement. * Réduction du risque relatif Fox et al.Eur Heart J. ESC 2009

INTÉRÊT D’UNE BAISSE ISOLÉE DE LA FRÉQUENCE CARDIAQUE 8922 coronariens stables en médecine générale, en France dont 97% suivis par un cardiologue PATIENTS INSUFFISAMMENT CONTRÔLÉS ? 54% avec FC70bpm 2èment: Procoralan maintient la VD coronaire à l’effort (donc la perfusion cad encore une fois les apports) Au niveau des coronaires, Procoralan à la différence des BBs, preserve la dilatation des coronaires à l’effort (ce n’est pas pour autant un vasodilatateur) alors que les résistances coronaires s’abaissent progressivement. Lorgis et al. ACVD (2009) 102, 541-547

INTÉRÊT D’UNE BAISSE ISOLÉE DE LA FRÉQUENCE CARDIAQUE Réduction exclusive de la FC Réduction du stress oxydant et prévention de la dysfonction endothéliale  Prévention de l’athérosclérose1 Correction de apports/besoins en O2 2èment: Procoralan maintient la VD coronaire à l’effort (donc la perfusion cad encore une fois les apports) Au niveau des coronaires, Procoralan à la différence des BBs, preserve la dilatation des coronaires à l’effort (ce n’est pas pour autant un vasodilatateur) alors que les résistances coronaires s’abaissent progressivement. Prévention de l’athérosclérose1 Effet sur la rupture de Plaque? Réduction du risque d’ischémie2 Réduction du risque d’événements coronaires majeurs3 1 Custodis F et al. Circulation 2008 2 Tardif JC et al. Eur Heart J. 2005 et 2009 3 Fox et al, Lancet, 2008; 372: 807-816