Institut de Mathématiques Appliquées, UCO Modélisation du tissu nerveux pour la recherche pharmaceutique et médicale Pierre CHAUVET Institut de Mathématiques Appliquées, UCO Société VFS-Bio pierre.chauvet@uco.fr

Choix méthodologiques Premiers modèles, validations Travaux à venir Plan de l’exposé Contexte des travaux Choix méthodologiques Premiers modèles, validations Travaux à venir Méthodes de simulation Problèmes (math., algo.) en suspends

Nombre de nouveaux médicaments lancés aux USA L’industrie pharmaceutique: de mauvaises perspectives Nombre de nouveaux médicaments lancés aux USA Utilisation des médicaments génériques En 2005, 53 des 100 médicaments les plus vendus sont passés dans le domaine public – Source: Med Ad news 52 31 1991 2001 Source: Centre for Medicines Research

Explosion des coûts de la R&D

1 molécule utilisable pour 10000 testées Faible productivité de la recherche pharma. Croissance importante du nombre de molécules candidates grâce aux nouvelles technologies Croissance du coût des essais cliniques et décroissance du nombre de molécules retenues 1 molécule utilisable pour 10000 testées

Une réponse: la recherche « In Silico » Travaux de R&D menés en collaboration avec la société VFS-Bio sur la modélisation de tissus nerveux dans l’objectif de trouver des cibles pour l’amélioration de certaines fonctions cognitives d’étudier l’effet de combinaisons de molécules aux propriétés connues individuellement d’intégrer les résultats d’observations in vivo/in vitro lors de projets impliquant de nombreuses équipes de recherches médicales/pharmaceutiques de tester leurs hypothèses, proposer de nouvelles expériences

Création de la société VFS-Bio VFS-Bio™ est une société du domaine de la Biologie Intégrative créée en décembre 2006, à double vocation : 1. SERVICES (conseil et R&D) : aux laboratoires pharmaceutiques et aux organismes susceptibles de tester l’action d’agents chimiques sur les systèmes biologiques 2. R&D interne pour : - accroître continûment la base de données de modèles - améliorer les processus de calcul (parallélisation) Objectif : comprendre les mécanismes sous-jacents optimiser la recherche de Lead augmenter la productivité

Choix méthodologiques Issus des travaux théoriques du Pr G. Chauvet : Etude d’une fonction physiologique plutôt que d’une structure Modélisation systémique: - séparation structure modèle / dynamique - dynamique de chaque sous-système moins importante Modélisation à plusieurs niveaux d’organisation, formalisation continue en espace Découplages partiels selon différentes échelles de temps

Fonctions et systèmes physiologiques Physiologie: Science traitant des fonctions des organismes vivants et de ses parties, ainsi que des facteurs et processus physiques et chimiques impliqués Fonction physiologique: combinaison d’interactions fonctionnelles entre structures permettant d’obtenir un certain résultat (« action -> produit ») (http://www.admiroutes.asso.fr/gilbertchauvet/theorisation.htm) Exemple: la nutrition, la reproduction, l’homéostasie, la locomotion, la perception, etc. Homéostasie: équilibre dynamique qui nous maintient en vie (Claude Bernard) Système physiologique: ensemble des structures permettant l’émergence d’une fonction physiologique

Exemple: apprentissage et mémorisation Fonction physiologique: apprentissage & mémorisation Principales variables d’interactions: potentiel de membrane, concentration de calcium Approche « réductionniste »: tissu=neurones; évacuer le lien avec système endocrine (hormones), système cardio-vasculaire (oxygène, nutriments) et cellules gliales Approche « complexe » : prévoir ces liens (appli: effets du stress), prévoir les effets spatiaux (appli: effets couplages éphaptiques)

Neurone pyramidal de la région CA1 Integration de l'axe HPA dans le modèle de “Learning & Memory” de l'hippocampe Cortisol Action du stress sur l'organisme Neurone pyramidal de la région CA1 (hippocampe)

Integration du système cardiovasculaire dans le modèle de “Learning & Memory” de l'hippocampe

Quelques définitions Modèle Intégré Modélisation systémique  d’une fonction physiologique ou  d’une structure qui participe à l’émergence de cette fonction. Défini par  une géométrie (topologie),  une collection de modèles élémentaires,  les couplages entre ces sous-modèles,  d’éventuelles stimulations de l’environnement.

Quelques définitions Modèle élémentaire Mécanisme local impliqué dans une fonction physiologique. Modèle mathématique publié ou dérivé de recherches dans le domaine. Résolution locale, dans sa propre échelle de temps. La combinaison de plusieurs modèles élémentaires forme un mécanisme à un niveau d’organisation plus élevé. /** * model HPG_Ruan * * @author Pierre Chauvet * @version 1.0 * @see TBaseModel */ Model "HPG_Ruan" Parameters b1=1.29; b2=0.97; b3=1.39; g1=10; g2=0.7; chpg=100; hhpg=1; tauhpg=0.25; Variables Rhpg=10.0; //GnRH Lhpg=50.0; //LH Thpg=50.0; //Testosterone Equations Diff(Rhpg) = chpg-hhpg*Thpg-b1*Rhpg; Diff(Lhpg) = g1*Rhpg-b2*Lhpg; Diff(Thpg) = g2*Delay(Lhpg,tauhpg)-b3*Thpg; SimPreferredPars Solver="RK2"; StepTime=0.0001;

Exemple 1: modèle intégré de l’épine dendritique Contexte: Etude de la synergie des récepteurs AMPA et NMDA sur les flux de calcium Construction d’un modèle d’épine dendritique basé sur un ensemble de modèles élémentaires couplés Etude de l’effet des couplages entre différents types de récepteurs membranaires Observation de la synergie entre récepteurs sur le flux de Calcium  phénomène d’émergence Les résultats numériques sont en accord avec les données expérimentales  confirmation de notre modèle

Exemple 1: modèle intégré de l’épine dendritique focus sur canaux & Calcium: - dynamique de la concentration de glutamate prédéfinie Diffusion du Calcium, buffers et échangeurs intégrés un modèle élémentaire simplifié (équation du calcium) pas de géométrie (épine dendritique réduite à un point) J.-M. Dupont

Exemple 1: structure du modèle intégré 4 sous-modèles en interaction:

Exemple 1: dynamique du modèle intégré Description après spécification des modèles élémentaires

Exemple 1 : quelques résultats Simulations pour toutes les combinaisons de nAMPA (nombre de AMPAr) dans {0,5,10,15,20,25,30} nNMDA (nombre de NMDAr) dans {0,5,10,15,20,25,30} sous la contrainte nAMPA + nNMDA = 30 Number of AMPAr Number of NMDAr Max. Calcium Concentration (in M) 30 0.187 5 25 2.812 10 20 3.624 15 3.460 3.343 3.250 3.164

Exemple 1: conclusion Récepteurs lents (NMDA) : difficultés à provoquer une dépolarisation suffisante Récepteurs rapides (AMPA) : difficultés à soutenir un afflux de calcium … mais : couplage entre récepteurs lents et rapides  Propagation du signal  Induction de la LTP/LTD

Exemple 2: circuit local de la couche CA1 de l’hippocampe Contexte: Etude combinaison Ampakine - Nmdakine sur l’induction de la LTP/LTD dans la couche CA1 de l’hippocampe Montre que seul un modèle avec interneurone inhibiteur permet de retrouver les courbes expérimentales Etude de cas pathologiques (Alzheimer,Schizophrénie) Effet de combinaison Ampakine-Nmdakine sur l’induction de la LTP/LTD

Exemple 2: Structure & Dynamique

Exemple 2: Résultats

Travail en cours: modèle de tissus nerveux générique Contexte: Réalisation d’une plateforme d’intégration de données et d’hypothèses provenant d’équipes de biologistes pour des projets ANR/Européens du pôle MEDICEN Modèle à 3 niveaux d’organisation (couches / cellules / canaux) Doit intégrer cellules neuronales, gliales, capillaires et possibilité de couplage avec système endocrine Réalisable uniquement en travaillant avec des densités de structure

Modélisation continue du tissu Le tissu est associé à un certain nombre de densités de cellules. Les cellules neuronales sont associées à certain nombre de densités de synapses. Une densité est définie dans l’espace de la structure à laquelle elle est associée.

Application à l’hippocampe Etude de certaines pathologies, de l’effet du stress Intégrer du niveau biochimique au niveau cellulaire: - topologie des réseaux - couplage entre réseaux (neurones, astrocytes, capillaires)

Déclenchement d’une crise d’épilepsie Diffusion faible des neuromédiateurs Diffusion forte des neuromédiateurs

Méthode de simulation Création d’un outil de simulation basé sur - un “framework” théorique qui fournit un formalisme commun pour des phénomènes à différents niveaux de structures dans un système hiérarchique (Pr G. Chauvet) POO, approche de type MDA

Time Step Dynamical systems Méthode de simulation La simulation suit une logique hybride: évènementielle & continue (discrétisation à pas adaptatifs) Models Group Timer Timer Models Group Time Step Dynamical systems Timer Models Group Send “Solve” message t events Solve associated discretized system Distributed Model Put “Solve” event Send “Solve” message t + timestep

Problèmes en suspends Concernant les systèmes dynamiques: Algorithmes de réduction (simplification) ? Algorithmes de découplage (morcellement) selon les différentes échelles de temps, le nombre d’interactions Automatisation de l’analyse des systèmes dynamiques (points stationnaires, stabilité, sensibilité, …)

Problèmes en suspends Concernant la modélisation : Langage unifié (« UPML ») permettant de générer automatiquement les modèles « compilés » pour n’importe quelle fonction physiologique Accessible à des non informaticiens, des non biomathématiciens ? Parallélisation…

Changement de stratégie économique Echec du modèle économique initial (mauvaise perception de l’industrie pharmaceutique) – Abandon du Drug Discovery comme activité principale Passage de tous les outils de simulation et des formats de description en open-source Ré-orientation vers le support à la recherche publique Premières participations à des projets ANR et Européens au sein du pôle de compétitivité MEDICEN