Prévention de la maladie thrombo-embolique : Position du problème et RPC SFAR-HAS Charles Marc SAMAMA Départements d’Anesthésie-Réanimation CHU Avicenne, Bobigny / CHU Hôtel Dieu, Paris

levels of venographic risk when no prophylaxis is used Salzman EW, Hirsh J, THRIFT conference, 1992 DVT proximal DVT fatal PE low risk < 10% < 1% 0.01 - 0.1% moderate 10 - 40% 1 - 10% 0.1 - 1% high risk 40 - 80% 10 - 30% 1 - 10%

> 10 décès par EP par jour en France Heit, Thromb Haemost 2001; 86: 452-63

Prévention mécanique et pharmacologique

Méthodes mécaniques Surélévation des membres inférieurs Mobilisation orteils pied pied cheville jambe cuisse diaphragme Contention élastique graduée (pied 18 mm- mollet 14 mm - genou 8 mm)

January 2000

LMWH ± elastic compression and THR n = 78 - control vs Enoxaparin 40 mg vs Enoxaparin 40 mg + elastic compression Venograms - V / Q scans - blind Control (n=14) E (n=32) E + ES (n=32) DVT 93 % 38 % * 25 % * Prox DVT 57 % 28 % 13 % * V/Q Defects 42 % 10 % 6 % * KALODIKI, Int. Angiol 1996, 15 : 162-168

Foot pump vs LMWH after THR prospective, randomized study - venography transfusions : NS acceptability of the pump : uncomfortable 11%; sleep disturbance 17%; 101 hrs (23-133) during 7 days; median 15 hrs each day; DVT 13%* (>15hrs) vs 21% (<15hrs) Warwick et al. J Bone Joint Surg 1998; 80A: 1158-66

héparine

HBPM

DANAPAROÏDE (Orgaran®, Riom)

LMWH is effective in reducing DVT % DVT after total hip replacement Chest 1998 5

Prévention des TVP/EP en chirurgie

Incidence phlébographique …ou clinique ?

levels of venographic risk when no prophylaxis is used Salzman EW, Hirsh J, THRIFT conference, 1992 DVT proximal DVT fatal PE low risk < 10% < 1% 0.01 - 0.1% moderate 10 - 40% 1 - 10% 0.1 - 1% high risk 40 - 80% 10 - 30% 1 - 10%

Incidence and natural history of deep-vein thrombosis after total knee arthroplasty Kim YH, Kim JS, JBJS 2002; 84B: 566-570 Prospective study- 227 primaryTKR (111 unilateral, 116 bilateral) - no prophylaxis and no therapeutic treatment Venograms D6-7 and repeated six months after operation in all patients who had thrombi Positive venograms : bilateral replacement : 97/232 (41.8%, proximal 21.6%); unilateral 46/111 (41.4%, proximal 34.8%) 143 venograms at six months : all thrombi had completely resolved. No PE (negative pre-and postoperative perfusion lung scans and absence of symptoms)

Incidence of symptomatic venous thromboembolism after different elective or urgent surgical procedures White RH et al. Thromb Haemost 2003; 90: 446-455 Administrative data-base, 1,653,275 cases - 76 selected surgical procedures between Jan 1, 1992 and Sept 30, 1996 VTE within a 3 month period diagnosed in 13,533 cases (0.8%) 5049 pulmonary embolism (37%) Predictors of VTE included: - advancing age (OR=1.1 per 5 year increment in age) - presence of a malignancy (OR = 1.7) - prior VTE (OR = 6.2)

Thromboembolic outcomes following total hip or knee arthroplasty White et al. Arch Intern Med 1998; 158: 1525-31 linked hospital discharge data-base (State of California) DVT or PE within 3 months of surgery (6-91 to 6-93), potential follow-up of at least 6 months available for all 19 586 primary hip arthroplasties : VTE: 2.8% - diagnosis after hospital discharge : 76% - median time of diagnosis : 17d - incidence decreased to a stable rate : +10 weeks 24 059 primary knee arthroplasties : VTE: 2.1% - diagnosis after hospital discharge : 47% - median time : 7 days - incidence decreased to a stable rate : +4 weeks

Enquête Française Observationnelle sur l’incidence à 3 mois des événements ThrombOemboliques veineux symptomatiques chez des patients opérés d’une prothèse totale de hanche ou de genou (FOTO) 1 770 observations dans 130 centres (2 à 57/centre) PTH : 62 % PTG : 38 % Evénements thrombo-emboliques symptomatiques SANS dépistage à 3 mois (62% des patients) : 1080 patients et 20 évènements 1,8 % (1.3% PTH, 2.8% PTG) dont seulement 2 EP non mortelles Hémorragies majeures 1,4 % Décès 0,6 %

Venous Thromboembolic Events Rosencher N et al. J Thromb Haemost. 2005; 3: 2006-14 Venous Thromboembolic Events During 2 months (Oct and Nov 2002), inclusion of consecutive hip fracture patients in 525 French centers = 6860 evaluable patients 1,23% 1,10% 0,95% 0,92% 0,59% 1,36% 1,09% 0,99% 0,83% 0,79% 0,54% 15 days 30 days 45 days 60 days 75 days 90 days 1,34% 0,06% 0.11% 0.14% 0.21% 0.25% PE DVT VTE VTE distribution (n=85) 45,9% (n=39) 21.2% (n=18) 2,4% (n=2) 12,9% (n=11) 9,4% (n=8) 8,2% (n=7) VTE evolution as per time Symptomatic VTE (3 months): 1.34% [1.06-1.62%] Pulmonary Embolism (3 months): 0.2%, fatal PE: 0.04% But at 6 months fatal PE = 0.3%

Main causes of death at 6 months (n = 1006) 1006 deaths at 6 months (14.7%) Bleedings n=16 Cerebrovascular, (CVA, TIA, general state impairment) n=200 16% Others n=375 19,9% 38% 29% 4,1% Cardiovascular n=295 Pulmonary embolism n=41 8% Pulmonary (infection, cancer, hypoxemia, rspiratory insufficiency), n=79

Quel est le bon critère ? Taux total de thromboses chez les patients traités : critère phlébographique : 10-37 % critère clinique : 1-3,7 % (ESCORTE 1,3% -FOTO 1,8% - SACRE 2,3%, White 2,8%, Warwick 3,4%, Colwell 3,7%) Faut-il traiter les images, ou les patients ? La surestimation du risque thromboembolique pourrait conduire à l’abus d’anticoagulants (hirudine, pentasaccharide, ximelagatran)

Des antithrombotiques encore plus puissants ?

2002; 359: 1715-20 Day 49 - venous thromboembolism 12/1129 F vs 9/1123 E : NS Major bleeding : 42F vs 29E : p=0.11

Pentamaks Bauer et al. N Eng J Med 2001; 345: 1305-10 - Venous thromboembolism (primary outcome) : 12,5% vs 27,8% p<0.001 - Any proximal deep-vein thrombosis : 2.4% vs 5.4% p=0.06 - Symptomatic VTE (DVT and/or PE) D11 and D49 : NS

2002; 359: 1721-26 Day 49 - venous thromboembolism : 29/1126 (3%) Fonda vs 13/1128 (1%) Enox - p = 0.013 Major bleeding : 18F vs 8E : p=0.11

Turpie AGG et al. Fondaparinux versus Enoxaparin For the prevention of Venous Thrombo-embolism in Major Orthopedic Surgery A Meta-analysis of 4 randomized double-blind studies Arch Int Med 2002; 162: 1833-40 Major bleeding events : Fondaparinux 96 (2.7%)* Enoxaparin 63 (1.7%) P=0.008 excès de transfusion dans le groupe fondaparinux : 1950 versus 1864 (p=0,04)

première injection Dose initiale 6 heures après la fin de l’intervention La première injection ne sera pas effectuée avant que l’absence de saignement actif n’ait été vérifiée

Long term prophylaxis study : PENTHIFRA plus Eriksson BI et al, Arch Int Med 2003; 163: 1337-1342 Hip fracture - n = 656 Randomisation D7±1, double blind Fondaparinux (Arixtra®) vs placebo for 4 weeks Venography : D25-D32 1 fatal PE and 2 non fatal PE in the placebo group Symptomatic DVTs : 1 (0.3%) vs 9 (2.7%)* Major bleeding : 6 vs 0

Pegasus Durée maxi 10j

The ARixtra for ThromboEmbolism prevention in a Medical Indications Study (ARTEMIS) Randomised double blind trial Medical patients ≥ 60 yo, acute cardiac, respiratory, infectious and inflammatory disease, and expected to remain bedridden for ≥ 4days Fondaparinux (Arixtra®) vs placebo 6-14 days - n = 849 Primary efficacy outcome: adjudicated VTE up to day 15 (mandatory bilateral venography - n = 644) VTE incidence: Fondaparinux: 5,6% vs placebo 10,5% (-49.5%) (p=0.029) Symptomatic events up to day 15: Fondaparinux: 0/429 ; placebo: 5 fatal PE among 420 patients , p=0,029 Major bleeding : NS

Matisse Study Designs R R patients with PE + DVT patients with DVT .  5 days IV UFH (aPTT 1.5-2.5) +VKA (INR 2-3) patients with PE + DVT R Open-Label  5 days 7.5 mg fondaparinux* sc + VKA (INR 2-3) patients with DVT R Double-blind  5 days SC enoxaparin (1 mg/kg, bid) + VKA (INR 2-3) * 5 mg if body weight < 50 kg 10 mg if body weight > 100 kg 90 ± 7 Days Primary Efficacy Outcome (3 months) Fatal PE / unexplained death Recurrent symptomatic non-fatal PE or DVT Principal Safety Outcome (initial treatment) Major bleed Clinically relevant non-major bleed

Primary Efficacy Outcome S E M . Fondaparinux (N=1103) UFH (N=1110) Fondaparinux - UFH (95% CI ) Matisse PE -1.2%  = 3.5% 0.5% -3.0% Fatal PE 16 (1.5 %) 15 (1.4 %) Non-fatal PE or DVT 26 (2.4 %) 41 (3.6 %) Total symptomatic recurrent VTE 42 (3.8 %) 56 (5.0 %) Fondaparinux (N=1098) LMWH (N=1107) Matisse DVT Fatal PE 5 (0.5 %) 5 (0.5 %) Non-fatal PE or DVT 38 (3.5 %) 40 (3.6 %) Total symptomatic recurrent VTE 43 (3.9 %) 45 (4.1 %) -0.15 %  = 3.5% 1.5% -1.8% Fondaparinux - LMWH (95% CI )

Principal Safety Outcome - initial treatment - . Principal Safety Outcome - initial treatment - Major bleed Clinically relevant non-major bleed Fondaparinux UFH Matisse PE 1.1% 1.3% 5.2% 3.2% 0% 2% 4% 6% 8% 4.5 % 6.3 % Matisse DVT Fondaparinux LMWH 1.2% 1.1% 3.0% 2.6% 0% 2% 4% 6% 8% 3.7 %

Fondaparinux, en résumé…. Produit synthétique, large développement Efficacité phlébographique en orthopédie… Attention à la tolérance chez les sujets « fragiles », attention à l’ALR axiale Début 6 à 8 heures après la fin de l’intervention Thrombopénies induites peu probables Prophylaxie prolongée pour la fracture du col, très efficace contre placebo. Pas d’AMM prolongée pour la PTH et PTG Efficacité +++ en médecine (prévention et surtout traitement immédiat des TVP et EP). Avenir en cardio probable.

Ximélagatran : antithrombine directe par voie orale (Exanta®) = prodrogue Passage barrière intestinale mélagatran = molécule active (peu absorbée)

Faut-il réduire la fréquence des thromboses phlébographiques en faisant courir un risque hémorragique aux patients ??

Recommandations pour la Pratique Clinique (RPC) Prévention de la maladie thrombo-embolique veineuse périopératoire et obstétricale SFAR - HAS

Justification Rapport de la CANAM; questions de l’AFSSAPS Travail de synthèse nécessaire : pas de RPC récente, ni de consensus depuis 1991 (hormis les recos AP-HP et… Chest) Littérature abondante Nouvelles démarches préventives Evolution des critères de substitution, émergence des critères cliniques Nouveaux produits Thème à traiter vaste, se déclinant en questions et sous-questions = RPC

Cibles Anesthésistes-Réanimateurs Chirurgiens (toutes les spécialités) Obstétriciens Réadaptateurs Hématologues (hémostase) Médecins généralistes

Méthodologie (1) Un comité d’organisation représentant : la SFAR l’ANAES et les Sociétés de chirurgie : la SOFCOT, l’Association Française de Chirurgie, l’Association Française d’Urologie, la Société de Chirurgie Vasculaire de Langue Française, le Collège National des Gynécologues Obstétriciens, le Groupe d’Etude sur l’Hémostase et la Thrombose (SFH), la Société de Réanimation de Langue Française (SRLF), la Société Française d'Etude et de Traitement des Brûlures, la Société Française de Médecine Vasculaire, la Société Française de Médecine Physique et de Réadaptation

Méthodologie (2) Un coordinateur Charles Marc Samama et deux chargés de projet Pierre Albaladejo (Henri Mondor, Créteil) et Emmanuel Marret (Tenon, Paris) Un médecin de l’ANAES présent à toutes les réunions : Sabine Laversin Un groupe de travail par chapitre, soit 8 groupes multidisciplinaires avec, à chaque fois, un responsable et des rédacteurs, soit plus de 70 experts contactés. Un groupe de lecture multidisciplinaire, équilibré : CHU-CHR-CHG, privé-public, médecins généralistes-spécialistes, Paris-province, …..soit plus de 150 lecteurs.

Méthodologie (3) Validation de la méthodologie au préalable par un référent méthodologiste ( Pr Valleron, St Antoine, Paris) Analyse systématique de la littérature internationale identifiée par la recherche documentaire par les membres du groupe de travail Indépendance totale vis-à-vis des sociétés savantes et de l’industrie du médicament Les déclaration des éventuels conflits d’intérêt ont été demandées par l’ANAES

Critères d’évaluation Efficacité Clinique : embolie pulmonaire (fatale, non-fatale), thrombose veineuse (proximale, distale). Para-clinique : phlébographie, échographie doppler, fibrinogène marqué Tolérance : Clinique : pertes sanguines, hématomes, transfusion Biologique : thrombopénie

Exclus du champs de la RPC : La description des facteurs de risque « patient » La prévention chez les enfants La réanimation (recommandations de la SRLF 2001) ALR axiale et anticoagulants (RPC SFAR en cours)

Groupes de travail répartis par « groupe de chirurgie »: orthopédie (y compris traumatologie des membres et du rachis) gynécologie et obstétrique urologie chirurgie tête et cou (y compris traumatisme crânien) chirurgie générale (digestive et des varices) chirurgie cardiaque, vasculaire et thoracique chirurgie plastique, réanimation du brulé Et tous les groupes répondent à toutes les questions

Question 1 Quelle est l’incidence, sans prophylaxie, des événements thrombo-emboliques ? cliniques (TVP, EP) paracliniques (phlébo, écho, fibrinogène marqué) Classer chaque chirurgie (y compris la technique chirurgicale s’il y a lieu) selon 3 classes de risque (faible, modéré, élevé).

Question 2 Quelle est l’efficacité et quels sont les risques des stratégies de prévention en fonction de ces classes de risque ? Moyens mécaniques seuls Héparines (HNF, HBPM) AVK Autres anticoagulants Association de stratégies médicamenteuses et mécaniques

Question 3 Quand (début de la prophylaxie) et pendant combien de temps ces stratégies doivent-elles être prescrites ?

Question 4 La chirurgie ambulatoire modifie t-elle l’efficacité et le risque de ces stratégies ?

Question 5 Le type d’anesthésie modifie t-il l’efficacité et le risque de ces stratégies ?

Niveau de preuve scientifique Niveau de preuve scientifique apporté par une étude selon la force de protocole Niveau 1 Essais comparatifs randomisés de forte puissance Méta-analyse d’essais comparatifs randomisés Niveau 2 Essais comparatifs randomisés de faible puissance (pas de calcul d’effectif a priori) Essais contrôlés non randomisés bien conduits Essais prospectifs non contrôlés bien menés (suivi de cohorte par exemple) Niveau 3 Etudes cas-témoins Niveau 4 Essais contrôlés présentant des biais Etudes rétrospectives et cas cliniques (séries de malades) Etudes épidémiologiques descriptives (transversale, longitudinale) ANAES - janvier 2000

Grade des Recommandations Grade A Niveau de preuve 1 Grade B Niveau de preuve 2 Grade C Niveau de preuve 3, 4 Grade D Accord professionnel ANAES - janvier 2000

horaire 1ère administration après PTH, PTG, FH 7/9 RPC SFAR-ANAES : horaire 1ère administration après PTH, PTG, FH HBPM 12h pré-op péri-op -2 + 4h 12h post-op Fondaparinux 4 - 6 h post-op 6 - 8 h post-op Ximelagatran 4 - 8 h post-op 8 - 12 h post-op horaire « optimal » / fondaparinux et Ximelagatran : B HBPM : - injection pré-op non indispensable : D - injection post-op préférable si ALR : D - pré-op si FH différée avec chir 12 h (24 h) après dernière injection : D

RPC SFAR-ANAES : durée PTH HBPM jusqu’au 42ème jour : A PTG 8/9 RPC SFAR-ANAES : durée PTH HBPM jusqu’au 42ème jour : A PTG HBPM prolongée si risque surajouté : B HBPM > 14ème jour non recommandée : B FH HBPM utilisable au déla du 14ème jour : C fondaparinux jusqu’au 35ème jour : A autres HBPM prolongée si risque surajouté : D HBPM > 14ème jour non recommandée : D

RPC SFAR-ANAES : chir. ambulatoire 9/9 RPC SFAR-ANAES : chir. ambulatoire compte tenu du risque thromboembolique faible, prophylaxie systématique non justifiée : D prophylaxie si risque surajouté : D si prophylaxie indiquée, HBPM : B

Conclusion Quoi de neuf ?

Méthodes - Molécules Intérêt de la prophylaxie mécanique Il n’est pas donné de priorité en ce qui concerne les molécules anti-thrombotiques Le Fondaparinux a la primauté pour la prophylaxie au long cours après la fracture de hanche ; Dans toutes les autres situations, les héparines de bas poids moléculaire, le Fondaparinux (Arixtra®) ou le Ximelagatran (Exanta®) sont proposés en fonction du terrain et de l’intervention.

Début de la prophylaxie Absence d’argument pour privilégier début pré-op versus début post-op L’injection pré-opératoire peut être faite mais n’est pas obligatoire. En cas d’anesthésie loco-régionale, la thrombo-prophylaxie peut être débutée après la chirurgie (Grade B). Seventh ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy, Chest 2004

Durée la durée maximale du traitement est prolongée en orthopédie : pour la prothèse totale de hanche, à 5 à 6 semaines, pour la chirurgie orthopédique du genou, à 2 semaines, pour la chirurgie de la fracture du col du fémur, à 5 à 6 semaines, pour la chirurgie carcinologique abdominale, à 5 à 6 semaines.

Ré-examen des niveaux de risque Chirurgie du membre inférieur (plâtre ou fracture) passe d’une catégorie risque élevé à risque modéré Arthroscopie, Varices : risque faible

Aujourd’hui et demain Edition et diffusion des recommandations Texte court adressé aux membres de la SFAR Publications des textes court et longs dans les AFAR et du texte court en anglais dans l’Eur J Anaesth Présentations publiques - Séminaires - Partenariat avec l’industrie Evaluation à distance de l’impact des recommandations (à un an) Actualisation (parution 2008)