Transfusion massive Gestion des troubles de l’hémostase Y. Ozier Service d’Anesthésie-Réanimation Chirurgicale Hôpital Cochin Université René Descartes - Paris V

Signification pronostique Déterminants de la coagulopathie Coagulopathie et Transfusion Massive Définitions Signification pronostique Déterminants de la coagulopathie Comment diagnostiquer le(s) mécanisme(s) ? Comment la surveiller ? Comment la prévenir ? Comment la traiter ?

« Coagulopathie complexe » Diagnostic & Monitorage difficiles Coagulopathie et Transfusion Massive Pathogénie complexe « Coagulopathie complexe » Diagnostic & Monitorage difficiles Prévention & traitement difficiles Pathogénie complexe Lemécanisme des anomalies de l’hémostase d’une part n’est pas unique et, d’autre part, est ans doute très variable selon la cause et l’environnement de la raison pour laquelle on transfuse. Monitorage difficile ce qui veut dire que l’idéal serait de mesurer, d’évaluer en temps réel ces anomalies, ce qui veut dire disposer d’examens biologiques et tout un chacun connaît les problèmes que çà pose Recommandations irréalistes Tout çà a, il faut bien le dire, abouti a des recommandations difficiles à suivre - parce qu’il n’existe pas de bonnes études sur lesquelles les faire reposer, que les données sont anciennes - parce qu’elles partent d’une situation idéale où on pourrait d’une part disposer en permanence d’exame,s biologiques évaluant facilement la stiuation d’autre part disposer de produits sanguins dans un démai idéal, c’est à dire immédiatement

L’incidence varie selon Coagulopathie et Transfusion Massive L’incidence varie selon Le contexte La stratégie transfusionnelle La perception «clinique» de la coagulopathie

Transfusion massive Définitions conventionnelles 1 masse sanguine < 24 heures 10 Unités CGR < 24 heures Autres définitions proposées 0,5 masse sanguine < 3heures ? >150 ml/min ? Facteur temps +++ Facteur environnement +++

A quoi correspond 1 masse sanguine dans la stratégie transfusionnelle actuelle ? En conditions d’isovolémie Hématocrite cible 27% Poids 1 MS 1,5 MS 75 kgs 6 CGR 11 CGR 50 kgs 4 CGR 8 CGR

Pertes sanguines massives Priorités H. incontrôlée H. contrôlée Trauma Chirurgie réglée Réanimation circulatoire Capacité oxyphorique Hémostase/coagulation Prévention / traitement des complications de la transfusion massive de sang conservé Dans la prise en charge des spoliations sanguines massives, la première priorité c’est le traitement du chocou le maintien d’un état circulatoire satisfaisant donc le rétablissement et le maintien d'une volémie satisfaisante, et d'une capacité oxyphorique suffisante. Cà, c’est évident, çà ne se discute pas et on sait faire La troisième priorité, c’est le traitement et si possible la prévention des troubles de la coagulation classiques dans les transfusions massives Cà, c’est beaucoup plus comliqué et la codification thérapeutique des anomalies de l'hémostase en situation de transfusion massive se heurte à plusieurs difficultés.

La coagulopathie « clinique » en situation de transfusion massive est de mauvais pronostic 45 trauma pts 15 deaths 30 survivors ISS 55  2 55  4 Lowest Temp. 31  1C 34  0.5C * Lowest pH 7.04  0.04 7.18  0.02* Lowest plt count 58  7 G/L 59  6 G/L Highest aPTT 58  11 sec 47  5 sec Clinical coagulopathy 73% 23%* PRBC 26.5  9 U 18.6  1 U* Ferrara, A. Am J Surg 1990; 160:515-8

la transfusion massive ou la cause de la transfusion Coagulopathie et Transfusion Massive Les mécanismes Est-ce la transfusion massive ou la cause de la transfusion qui en est responsable ?

Modèle de perte-dilution : Décroissance du volume plasmatique et des facteurs de coagulation Facteurs de coagulation CGR % % 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 20 40 60 80 100 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 20 40 60 80 100 Volume plasmatique Volume érythrocytaire Masse sanguine Masse sanguine

Perte-dilution Coagulopathie et Transfusion Massive En moyenne, la décroissance observée est moins rapide que la décroissance prédite Miller RD. Ann Surg 1971;174:794-801

ST Hiippala et al. Anesth Analg 1995; 81: 360-5 Haemostatic factors and replacement of major blood loss with plasma-poor red cell concentrates ST Hiippala et al. Anesth Analg 1995; 81: 360-5

Critical Level of Haemostatic Factors and the Inversely Predicted Corresponding Blood Loss ST Hiippala et al - Anesth Analg 1995 Haemostatic factor Critical level Blood loss (%)* Platelets 50 x 103/mm3 230 (169-294) Fibrinogen 1.0 g/L 142 (117-169) Prothrombin 20% 201 (160-244) Factor V 25% 229 (167-300) Factor VII 20% 236 (198-277) * % of Calculated Blood Volume (95% Confidence Interval) From the regression curves for platelets and coagulation factors in elective surgery, Hiippala and colleagues have extrapolated the amount of replaced blood volume that would be associated with critical levels of haemostatic factors They found that the critical level of fifty thousand platelets was expected is expected when about 2 blood volumes have been lost with a wide confidence interval -Fibrinogen is expected to reach 1g/L when slightly more 1 blood volume is lost, and has the narrowest confidence interval -Other factors will reach their critical levels when about 2 blood volumes have been lost.

Fraction of Blood Volume Replaced with Packed Cells and Crystalloid Platelets x 1,000 / mm3 800 Coagulation Changes during Packed Red Cell Replacement of Major Blood Loss DJ Murray et al. Anesthesiology 1988 600 400 200 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Fraction of Blood Volume Replaced with Packed Cells and Crystalloid

Perte-dilution : L’échec des stratégies d’administration préventive de plaquettes en cas de trauma Pas de différence de NP que les patients reçoivent ou non des plaquettes La transfusion plaquettaire prophylactique ne permet pas statistiquement de prévenir la survenue de coagulopathie Reed RL. Ann Surg 1986;203:40-8

Rôle de la perte-dilution Coagulopathie et Transfusion Massive Rôle de la perte-dilution Phénomène d’« arrière plan » Rôle de premier plan dans la compenssation des pertes sanguines en chirurgie réglée Amplitude de la décroissance des plaquettes imprédictible moins sévère que prévue Fibrinogénopénie peut apparaître en premie Les modèles de dilution prévoient que le remplacement - 1 MS ne devrait pas être associée à une coagulopathie - 1.5 MS le pourrait… However, dilution is likely to contribute to coagulopathy and we can imagine that, in some settings, especially during elective surgery, it may be predominant.

Hypothermie Hypothermie Coagulopathie et Transfusion Massive Hypothermie Transfusion abondante de sang insuffisamment réchauffé Autres facteurs de risque Hypothermie Another important contributor to a coagulopathy is hypothermia Which results from the infusion of volume expanders and blood products which are not effectively warmed Or from other causes of heat loss in trauma victims and surgical patients The coagulation effects of hypothermia are noted both In platelet function and within the plasma protein procoagulants Fonctions plaquettaires Réactions enzymatiques de coagulation

Johnston TD, J Trauma 1994;37:413-7 Functional equivalence of hypothermia to specific clotting factor deficiency Activity (%) Hypothermia slows down enzymatic reactions, and so it does with clotting factors enzymatic activity as well. At clinically significant levels of hypothermia , There is a prolongation of clot formation which is equivalent to that seen in normothermic patients with significant clotting factor deficiency. For example, Johnston and colleagues have shown that at a temperature of 33°C, hypothermia prolongs clotting to the same extent as a reduction in the various clotting factors to the 40-50% level Temperature (°C) Johnston TD, J Trauma 1994;37:413-7

Effect of hypothermia on the coagulation cascade MJ Rohrer & AM Natale - Crit Care Med 1992 10 12 14 16 18 30 40 50 60 Activated Partial Thromboplastin Time Prothrombin Time Seconds The effect of hypothermia upon coagulation enzymes activity is particularly problematic because it goes undetected by conventional laboratory tests. Indeed, automated coagulation testing machines run plasma tests at thirtyseven degrees Celsius. If the PT and aPTT were performed at the patient’s real temperature, as was done in this study, we would observe prolonged coagulation times; 42 40 38 36 34 32 30 28 Temperature (°C) Temperature (°C)

Mild hypothermia increases blood loss and transfusion requirements during total hip arthroplasty Actually The results of a randomized study by Schmied from Austria in elective orthopedic surgery are consistent with in vitro data This study shows that blood loss and allogeneic blood requirements are significantly increased in hypothermia And this is detectable even with a mild hypothermia to 35°C. Schmied H, Lancet 1996;347:289-92

Disseminated Intravascular Coagulation TF TF TF TF TF TF TF-VIIa IXa-VIIIa VIII Xa-Va V Platelets Disseminated Intravascular Coagulation may occur in settings in which massive transfusion is necessary, especially in trauma, crush injuries, and obstetrics, and especially when complicated by circulatory failure. In such situations, there is a widespread expression of tissue thromboplastins or tissue factor, that triggers an unrestricted activation of coagulation with massive thrombin generation. Bleeding results from acute consumption and loss of haemostatic factors, and from secondary fibrinolysis. Thrombin Fibrinogen Fibrin

Activation de la coagulation Consommation de plaquettes & facteurs Activation de la fibrinolyse Déplétion en Hémorragie(s) Fibrinoformation Thromboses microvasculaires Inhibition de la fibrinolyse Ischémie(s)

CIVD & hyperfibrinolyse Rôle important en cas de Coagulopathie et Transfusion Massive CIVD & hyperfibrinolyse Rôle important en cas de Etat de choc Traumatismes multiples Hémorragie obstétricale Anévrysme aortique rompu Insuffisance hépatocellulaire Sepsis

Autres facteurs pouvant contribuer à la coagulopathie Coagulopathie et Transfusion Massive Autres facteurs pouvant contribuer à la coagulopathie Acidose (pH <7,2) Hématocrite très bas Hypocalcémie … ? Effets propres des colloïdes … ? Comorbidités et Traitements médicamenteux …

Différences entre chirurgie réglée et traumatologie Coagulopathie et Transfusion Massive Différences entre chirurgie réglée et traumatologie Chirurgie réglée Traumatologie Traumatisme tissulaire Limité, contrôlé Massif, incontrôlé Volémie/Etat circulatoire Isovolémie, contrôle hémodynamique Choc hypovolémique fréquent Température Normothermie Hypothermie Acidémie Absente Fréquente Monitorage hémostase Anticipé, régulier Tardif Coagulopathie Dilution +++ prédominante CIVD prédominante

Diagnostic et monitorage Coagulopathie et Transfusion Massive Diagnostic et monitorage Conventionnel (incomplet et tardif) N Plaquettaire TP - TCA Fibrinogène Autres techniques de monitorage

Numération plaquettaire Disponible rapidement A interpreter dans un contexte : Hypothermie ? Médicaments inhibiteurs fonctions ? Hématocrite ? Pas de relation avec coagulopathie Thrombopénie ≠ Transfusion plaquettaire

TP - TCA Centrifugation = délai Taux des facteurs Pas de relation avec coagulopathie Prolongement (1.8 x témoin) Predit facteurs < 30% Statistiquement associé à coagulopathie A interpreter dans un contexte (hypothermie)

Exploration de la coagulation globale : La thromboélastographie

Coagulation Fibrinolyse r k a AM Temps de lyse

Thrombocytopénie Hypercoagulation Déficit en fact. coag. Anticoagulant CIVD stade I Hyperfibrinolyse CIVD stade II

La température … Le pH … L’hématocrite Et peut-être (?) le calcium ionisé … … sont des paramètres de la capacité hémostatique et doivent être monitorés

Prévention & Traitement - 1 Coagulopathie et Transfusion Massive Prévention & Traitement - 1 Facteurs de coagulation PFC Fibrinogène Concentrés de plaquettes Agents pharmacologiques Antifibrinolytiques rFVIIa

Prévention & Traitement - 2 Coagulopathie et Transfusion Massive Prévention & Traitement - 2 Déchocage Prévention/Correction hypothermie Réchauffement perfusions/transfusion Réchauffement externe The key principles of management of coagulation disorders during massive transfusion are : - First of all, Of course, prevent or correct circulatory failure is anyway a priority, but is important for haemostasis as well, and that will not be discussed - Then prevention or correction of hypothermia, which means warming the patient, warming the ressuscitation fluids and monitor the core temperature to check that what is done is effective that will not be discussed any further - And then blood component therapy In other words, platelets, fresh frozen plasma, and eventually other blood components That is the controversial point

La triade léthale du polytrauma Hypothermie Coagulopathie Acidose Si cette triade léthale est présente… le contrôle chirurgical du saignement a peu de chances d’être couronnée de succès Ferrara A et al. Am J Surg 1990; 160: 515

Recommandations internationales sur les indications du PFC et CP en chirurgie Administration prophylactique non recommandée… “L'administration doit être fondée sur le jugement clinique et la mise en évidence d'un déficit”

Transfusion plaquettaire Variations interindividuelles / peu prédictible N. Plaquettaire facile à obtenir Rapidité de délivrance des CP Transfuser en fonction de la numération 50 000/mm3 100 000/mm3 en cas de trauma cranio-cérébral

Transfusion de PFC Décroissance plus prédictible des F. coag Problèmes logistiques obtention des examens délivrance de PFC « décongelé » Peut précéder l’obtention des résultats Si remplacement > 1-1.5 MS Objectifs : Facteurs >30%, Fibrinogène >1g/L if blood loss expected to continue or increased surgical bleeding

En chirurgie réglée … Ht = 21-30 % TP <40 % Fg <1,0 g litre -1 Cristalloïdes Colloïdes Ht = 21-30 % CGR Plasma TP <40 % Fibrinogène Fg <1,0 g litre -1 C. Plaquettes Plaquettes <50x109 L-1 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 Volume Sanguin Substitué

Antifibrinolytiques Facteur VII activé recombinant Manipulation pharmacologique de l’hémostase Antifibrinolytiques Facteur VII activé recombinant