APPROCHE DIAGNOSTIQUE DES ATTEINTES RESPIRATOIRES AU COURS DES HEMOPATHIES AIGUES MAYAUD C., SOUIDI K., PARROT A., CADRANEL J.

LES ATTEINTES RESPIRATOIRES AU COURS DES HEMOPATHIES AIGUES Elles sont fréquentes. Elles sont graves. Elles résultent de causes évoluant avec les traitements.

LES ATTEINTES RESPIRATOIRES AU COURS DES HEMOPATHIES AIGUES La nécessité d ’une approche clinique. Les étapes de cette approche clinique. La stratégie diagnostique chez le neutropénique. La stratégie diagnostique chez le non neutropénique.

QUELLES SONT LES CAUSES POSSIBLES D ’ ATTEINTE RESPIRATOIRE ? Pneumopathie due à Localisation pulmonaire un pathogène : de l ’hémopathie - usuel - opportuniste - nosocomial Pneumopathie médicamenteuse ? Pneumopathie radique Œdème pulmonaire Embolie pulmonaire Association Pneumopathie aspécific (BOOP, UIP, DIP, DAD)

QUELLES SONT LES MODALITES DIAGNOSTIQUES DISPONIBLES ? Approche clinique ECBC Approche radiologique Expectoration induite Scintigraphie Tests fonctionnels Fibroscopie bronchique ? Brossage protégé Test thérapeutique Lavage alvéolaire Biopsie transbronchique Prélèvement - Nasopharyngé Biopsie pulmonaire Ponction biopsie -Urinaire Vidéothoracoscopie Transpariétale - Sanguin ou thoracotomie

QUELLES SONT LES MODALITES POSSIBLES D ’EXPLOITATION DES PRELEVEMENTS Examen direct Culture sur : Colorations appropriées • milieux usuels Immunofluorescence • milieux spéciaux • avec techniques rapides Détection d ’antigène ? Technique du PCR (Biologie moléculaire) Détection d ’anticorps Analyse anatomopathologique (biopsie) ou cytologique (LBA)

LES CONSEQUENCES DE CETTE MISE A DISPOSITION DE NOMBREUSES PROCEDURES DIAGNOSTIQUES ? 1° Rendre la parole au clinicien pour formuler les hypothèses pertinentes, choisir les méthodes de prélèvement les plus appropriées, orienter le biologiste. 2° Rendre la parole au clinicien pour intégrer les résultats microbiologiques, cytologiques ou anatomopathologiques en fonction du tableau radio-clinique.

LES ATTEINTES RESPIRATOIRES AU COURS DES HEMOPATHIES AIGUES La nécessité d ’une approche clinique. Les étapes de cette approche clinique. La stratégie diagnostique chez le neutropénique. La stratégie diagnostique chez le non neutropénique.

LES ETAPES DE L ’APPROCHE CLINIQUE 1ère étape : Évaluer le type et la sévérité de l ’immunodépression - due à la maladie elle même. - due à l ’administration, au type et à l ’intensité de la chimiothérapie ou de l ’irradiation thoracique. - due à l ’administration, au type et aux doses d ’immunodépresseur ou de stéroïdes.

INFECTIONS RESPIRATOIRES OBSERVEES EN FONCTION DE L ’IMMUNODEPRESSION Defect Neutropénie Déficit Déficit en majeur (PN<500/mm3) Immunoglobulines lymphocytes T (IgG<200 mg/dL) (CD4<200/mm3) Causes Hémopathies Dysglobulinémie Lymphome majeur Chimiothérapie L. lymphoïde Immunodépresseur chronique Infections S. aureus spp S. pneumoniae P. carinii observées Pseudomonas spp H. influenzae mycobacteria Aspergillus spp Virus cryptocoque BAUGHMAN R. Respiration 1999.

LES ETAPES DE L ’APPROCHE CLINIQUE 2ème étape : Prendre en compte les données cliniques • Expositions antérieures à des germes susceptibles de réactivation (BK, champignons, parasites). • Prophylaxies administrées lors de la survenue de pneumopathie. • Lieu de survenu de la pneumopathie. •Vitesse de constitution de la pneumopathie. •Symptômes et signes pulmonaires. •Symptômes et signes extrapulmonaires.

LES ETAPES DE L ’APPROCHE CLINIQUE 3ème étape : Prendre en compte les données radiologiques - Opacité(s) localisée(s) - Opacités diffuses - Nodules - Alvéolaires(s) - Alvéolaires - Pleurésie - Interstitielle(s) - Interstitielles - Adénopathies - ± excavation - Miliaire

LES ETAPES DE L ’APPROCHE CLINIQUE 4ème étape : Formuler les hypothèses diagnostiques basées sur : • l ’existence ou non d ’une neutropénie. • la maladie sous jacente et le traitement. • la sémiologie de la pneumopathie (mode de début, fièvre, aspect radiologique) pour adapter la stratégie diagnostique.

Preferred specimens for direct detection or culture QUEL EST LE MODE DE PRELEVEMENT LE PLUS ADAPTE AUX HYPOTHESES DIAGNOSTIQUES ? Preferred specimens for direct detection or culture Specimen type Bacteria Legionella Fungi Mycobacteria PNC.C Viruses species species Expectored sputum ++ + + ++ _ + Induced sputum _ _ _ ++ ++ 0- Nasal washes _ _ _ _ _ ++ BAL, brushing, TBB ++ ++ ++ ++ ++ ++ Percutaneous N.A.* ++ ++ ++ ++ ++ ++ Open lung biopsy ++ ++ ++ ++ ++ ++ *¨needle aspirate. ++ preferred + acceptable SHELHAMER J. Ann. Intern. Med. 1996 ; 124 : 585.

QUELS SONT LES TECHNIQUES DE LABORATOIRE LES PLUS ADAPTES AUX HYPOTHESES DIAGNOSTIQUES ? Organism Direct stain Antigen or Culture Incubation nucleic acid duration Routine bacteria Gram stain Routine method 3 - 4 d Legionella spp Fluorescent Ab Urine Ag BCYE 2 - 7 d Fungi Wet mount Serum Ag Sabouraud 6 - 8 w Calcofluor white BAL Ag BHI Agar Mycobacteria spp Auramine PCR BACTEC Acid-fast Pneumocystis spp Giemsa/T. blue PCR - Fluorescent Ab Viruses Fluorescent Ab EIA (RSV) Shell vial 2 - 5 d FAB (CMV) SHELHAMER J. Ann. Intern. Med. 1996 ; 124 : 585.

LES ATTEINTES RESPIRATOIRES AU COURS DES HEMOPATHIES AIGUES La nécessité d ’une approche clinique. Les étapes de cette approche clinique. La stratégie diagnostique chez le neutropénique. La stratégie diagnostique chez le non neutropénique.

ATTEINTES RESPIRATOIRES CHEZ LE NEUTROPENIQUE MALIGNANCY progression Specific localization* Ig or T-cell defect Opportunistic pneumonia Macrophage defect Alveolar protéinosis• APLASIA NEUTROPENIA PNEUMONIA ± SEPSIS Thrombocytopenia Alveolar hemorrhage Hospitalisation Nosocomial pneumonia CHEMOTHERAPY Lung injury° ARDS * Blastic infiltration, leucostasis ° Drug-induced lung injury, blastic lysis. • In cases of myeloid disorders or BMT (CORDONNIER C. AJRCCM 1994).

PNEUMONIES AVEC DOCUMENTATION MICROBIOLOGIQUE AU COURS DES HEMOPATHIES MALIGNES (PMN <500/mm3) (PMN >500/mm3) (N=73) (N=46) Gram-négative bacilli n = 22 (30 %) n = 0 ( 0 %) Fungi n = 22 (30 %) n = 6 (13 %) Gram-positive cocci n = 11 (16 %) n = 5 (11 %) Usual pyogenic bacteria* n = 9 (12 %) n = 15 (33 %) Other opportunistic agents n = 9 (12 %) n = 20 (43 %) * Streptococcus pneumoniae, Hémophilus influenzae, Legionella pneumophila MAYAUD C et al. ATS 1989.

PNEUMOPATHIES MEDICAMENTEUSES CHEZ LE NEUTROPENIQUE • Cytosine arabinoside ARDS • All-trans retinoic acid edema/hemorrhage • Liposomal amphotericin B Pulmonary edema • Granulocyte transfusions ARDS ? • Growth factors ARDS ? ANDERSON B. Cancer 1990. SHILERO G. Chest 1994. LEVINE S. Annals 1991. SHEARER P. Cancer 1994. FRANKEL S. Annals 1992. KING J. AJRCCM 1995.

ATTITUDE DIAGNOSTIQUE CLASSIQUE CHEZ LES NEUTROPENIQUES 1° L ’infection est la cause la plus fréquente et la plus grave des atteintes respiratoires. 2° En début d ’aplasie, bacilles Gram (-) et Cocci Gram (+) peuvent être mis en cause, après 10 jours d ’Aplasie, Aspergillus peuvent être également en cause. 3° La sémiologie clinique et radiologique est peu discriminante si période d ’aplasie. 4° Une antibiothérapie probabiliste est donc l ’attitude recommandée (Céphalosporine C3G + Aminoside ou Carbapenem puis addition de Vancomycine et/ou d ’antifongique).

ATTITUDE DIAGNOSTIQUE CHEZ LES NEUTROPENIQUES 1° Le scanner peut objectiver des opacités alors même que la radiographie est encore normale. 2° Le scanner oriente très fortement vers une aspergillose en présence : - d ’opacités multiples - entourées d ’un halo de verre dépoli à un stade précoce - avec présence d ’un croissant clair à un stade tardif. 3° Le scanner situe précisément la position des lésions aspergillaires par rapport aux vaisseaux pulmonaires. HEUSSEL. J. Clin. Oncol. 1999. CAILLOT. J. Clin. Oncol. 1997.

ATTITUDE DIAGNOSTIQUE CHEZ LES NEUTROPENIQUES 1° Complications ? 0/60 BALs 2° Positive results ? 36 % on direct examination 57 % on any method (overall methods) 3° Established diagnoses ? Bacterial pneumonia, aspergillosis PCP pneumonia, CMV pneumonia Alveolar hemorrhage, alveolar proteinosis 4° Resulting changes in treatment ? 24 % after direct examination 46 % after overall procedures 5° False negative results ? 16 % of cases* CORDONNIER C. Eur. Resp. J. 1994. * fungal disease.

ATTITUDE DIAGNOSTIQUE CHEZ LES NEUTROPENIQUES Quels indications pour le LBA ? 1° Progression des opacités sans traitement probabiliste. 2° Non résolution des opacités sous traitement probabiliste en dépit de la sortie de l ’aplasie. 3° Opacités observées chez un patient cumulant les immunodépressions (si aplasie chez un patient atteint de lymphome et antérieurement traité par chimiothérapie et stéroïde) et/ou présentant une sémiologie inusuelle. * Guidelines from IDSA. Clin. Infect. Dis. 1997.

PNEUMONIE AVEC DOCUMENTATION MICROBIOLOGIQUE AU COURS DES HEMOPATHIES MALIGNES AVEC APLASIE pts with aplasia pts with aplasia (first induction) (consolidation or failure) N = 27 N = 43 Gram-negative bacilli n = 7 (26 %) n = 14 (33 %) Fungi n = 10 (37 %) n = 12 (28 %) Gram-positive cocci n = 6 (22 %) n = 5 (12 %) Usual pyogenic bacteria n = 3 (11 %) n = 4 (9 %) Other opportunistic agent ° n = 1 (4 %) n = 8 (28 %) ° PNC. C., CMV, BK in patients with LAL or lymphoma MAYAUD C et al. ATS 1989.

LES ATTEINTES RESPIRATOIRES AU COURS DES HEMOPATHIES AIGUES La nécessité d ’une approche clinique. Les étapes de cette approche clinique. La stratégie diagnostique chez le neutropénique. La stratégie diagnostique chez le non neutropénique.

ATTEINTES RESPIRATOIRES CHEZ LE PATIENT NON NEUTROPENIQUE UNDERLYING Progression Specific localization DISEASE Immune defect Pneumonia CYTOTOXIC AND IMMUNOSUPPRESSIVE Lung injury Drug and/or radiation DRUGS pneumonitis RADIATION Cardiac injury Pulmonary edema

PNEUMONIES AVEC DOCUMENTATION MICROBIOLOGIQUE AU COURS DES HEMOPATHIES MALIGNES (PMN <500/mm3) (PMN >500/mm3) (N=73) (N=46) Gram-négative bacilli n = 22 (30 %) n = 0 ( 0 %) Fungi n = 22 (30 %) n = 6 (13 %) Gram-positive cocci n = 11 (16 %) n = 5 (11 %) Usual pyogenic bacteria* n = 9 (12 %) n = 15 (33 %) Other opportunistic agents n = 9 (12 %) n = 20 (43 %) * Streptococcus pneumoniae, Hémophilus influenzae, Legionella pneumophila MAYAUD C et al. ATS 1989.

PNEUMOPATHIES MEDICAMENTEUSES OBSERVEES CHEZ LE NON NEUTROPENIQUE Pulmonary Acute Subacute edema or interstitial interstitial hemorrhage pneumonitis pneumonitis (over 24-72 h) (over 1-10 d) (over 1 month) Méthotrexate Methotrexate Nilutamide Melphalan Melphalan Chlorambucil Bléomycin Bléomycin Bléomycin Mitomycin C. Cyclophosphamide Mitomycin C. Gemcitabine Carmustine M.O.P.P. rIL2 ± LAK Lomustine * and respiratory failure PaO2 <50 mm Hg on Room air MAYAUD C. et al. Rev. Mal. Resp. 1996.

PNEUMOPATHIES DU NON EUTROPENIQUE 1° Nombre élevé de cause possible. 2° Nombre élevé des traitements possibles. 3° Incompatibilité de certaines options thérapeutiques possibles, concernant notamment les cytotoxiques ou les immunosuppresseurs (maintenir ? augmenter ? diminuer ? changer ?). 4° But visé : un diagnostic. Un traitement.

PNEUMOPATHIES DU NON NEUTROPENIQUE APPRICHE RECOMMANDEE Collecte des données classiques et radiologiques Confrontation de ces données avec des situations référentes Formulation d ’hypothèses diagnostiques Pratique d ’investigation appropriées UN DIAGNOSTIC - UN TRAITEMENT

PNEUMOPATHIES DU NON NEUTROPENIQUE Première situation référente 1° Début progressif (> 21 jours). 2° Fièvre absente ou mineure. 3° Opacités interstitielles ou nodules diffus. 4° Étiologies probables : œdème pulmonaire, localisation de la maladie sous jacente, pneumopathie toxique. 5° Investigations appropriées : échographie cardiaque, scanner thoracique, fibroscopie, LBA, biopsie pulmonaire.

PNEUMOPATHIES DU NON NEUTROPENIQUE Deuxième situation référente 1° Début rapide (3 - 21 jours). 2° Fièvre élevée ± signes extrarespiratoires. 3° Opacités interstitielles ou alvéolaires diffuses. 4° Étiologie probable : infection opportuniste, pneumopathie médicamenteuse d ’hypersensibilité, localisation spécifique. 5° Investigations appropriées : fibroscopie, LBA. 6° Traitement probabiliste (Bactrim ± stéroïdes) possible, en urgence, dans certain cas.

PNEUMOPATHIES DU NON NEUTROPENIQUE Troisième situation référente 1° Début brutal ou rapide (1 - 3 jours). 2° Fièvre élevée ± choc (septique). 3° Condensation pulmonaire. 4° Étiologie probable : pneumonie bactérienne. 5° Investigations appropriées : hémoculture, brossage bronchique protégé. 6° Traitement probabilité (avec ß-lactamines) justifié dans les 8 premières heures.

PNEUMOPATHIES DU NON NEUTROPENIQUE Quatrième situation référente 1° Début rapide (3 - 15 jours). 2° Fièvre ± signes extrarespiratoires. 3° Nodule(s) ou opacité(s) arrondie(s) évoluant vers l ’excavation et la dissémination. 4° Étiologie probable : mycose, légionellose, tuberculose, infarctus pulmonaire. 5° Investigations appropriées : Scanner thoracique, fibroscopie, brossage, LAB ± TBB.

PNEUMOPATHIES DU NON NEUTROPENIQUE Cinquième situation référente 1° Début rapide ou progressif (7 - 30 jours). 2° Fièvre. 3° Nodule ou « pneumonie non résolutive ». 4° Étiologie probable : infection opportuniste (germe à croissance lente), pneumonie organisée, localisation spécifique (lymphome). 5° Investigations appropriées : Scanner thoracique ; fibroscopie bronchique, brossage, LAB ± BTB.

PNEUMOPATHIES DU NON NEUTROPENIQUE : SIXIEME SITUATION REFERENTE 1° Bronchites récidivantes. 2° Association fréquente à des sinusites. 3° Survenant au cours de dysglobulinémie ou chez des greffés de moelle osseuse. 4° Étiologie probable : Streptococcus pneumoniae ou Hemophilus influenzae à la phase initiale puis Staphylococcus aureus ou bacilles Gram (-). 5° Investigations appropriées : ECBC, fibroscopie, BBP, scanner thoracique,EFR.

PNEUMOPATHIES DU NON NEUTROPENIQUE : LIMITES DE CETTE CLASSIFICATION 1° Les corrélations clinico-microbiologiques sont relatives. 2° La tuberculose peut « tout faire ». 3° Les associations sont fréquentes.

PNEUMOPATHIES DU NON NEUTROPENIQUE INTERET DIAGNOSTIQUE DE LA BIOPSIE TRANSBRONCHIQUE ? 194 HIV-infected patients with pulmonary symptoms First-line standardized diagnostic procedure 29 undiagnosed nodules or localized infiltrates Site-directed BAL and combined TBB 26 specific diagnosis* 3 without diagnosis OLB *LIP (2) Aspergillus (1) PNC.C (8) CMV (4) Bacteria (5) MT (3) Lymphoma or KS (3). CADRANEL J. MAYAUD C et al. AJRCCM 1995.

PNEUMOPATHIES DU NON NEUTROPENIQUE INTERET DIAGNOSTIQUE DE LA BIOPSIE PULMONAIRE SOUS VIDEOTHORACOSCOPIE 5OU PAR THORACOTOMIE)? 67 OLB or VATB in patients with hematological malignancy Pulmonary localization « specific » inflammatory of malignancy (18 %) pneumonitis (25 %) Identified pneumonia (21 %) non specific pneumonitis (36 %) WHITE D. ATS 1999.