Traitement hormonal de la ménopause et dépistage du cancer du sein: une double iatrogénèse Colloque 4 S 03/05/2013 Alain Siary Congrès de médecine générale Nice 2012 1

Définition du Surdiagnostic C’est le dépistage précoce d’un cancer qui ne serait jamais devenu manifeste du vivant de la personne, sans dépistage . Il inclut: - Des cancers qui croissent lentement ou plus du tout - Des cancers régressifs - Des cancers chez des personnes décédées d’une autre maladie Le surdiagnostic représente un problème car il implique un surtraitement SFTG 12/2011 Congrès de médecine générale Nice 2012 2

Incidence pour 100 000 femmes en Taux Standardisé Mondial Sources: According to Belot, A et al ; HCL, InVS, INCa, Francim, Inserm, 2010 SFTG 12/2011 Incidence pour 100 000 femmes en Taux Standardisé Mondial Congrès de médecine générale Nice 2012 3

50 -74 ans In Situ On retrouve une évolution parallèle Invasifs Réseau Francim 9 départements BEH 09/2012

+3.9 - +4.7 +0.6 + 0.8% +3.2% -2.2% BEH Septembre 2012

Augmentation progressive de l’incidence du cancer du sein jusqu’en 96 avec décrochage ascendant jusqu’en 2003 , puis diminution jusqu’en 2008 Ces modifications sont plus marquées dans la tranche 50 ans-74 ans qui est soumise au dépistage et exposée au THM +06% par an entre 90 et 96 + 4.7% par an jusqu’en 2003 : Cette période conjugue la double extension du dépistage et du THM - 3.9 % par an de 2003 à 2008marquée par la baisse du THM

On retrouve une évolution parallèle dans les pays industrialisés : augmentation de l’incidence parallèlement à l’extension du dépistage et de l’exposition au THM, puis baisse après 2003. Cette augmentation jusqu’en 2003 porte aussi sur les cancers de stade tardif

Le caractère brutal de ces modifications semble être lié à 2 phénomènes : Extension du dépistage , individuel ou organisé Prescription du THM, qui chute à partir de 2003. Dans l’étude WHI le THM augmente de 26% le risque de cancer du sein .

Les autres facteurs que le dépistage ou le THM ne peuvent expliquer ces variations avec ces décrochages brutaux, car ils se modifient lentement : Baisse de la nulliparité de 20% en 1920 à 10% en 1960 Baisse de l’alcoolisme Favorisent la baisse Recul de l’âge à la première grossesse à partir des années 80 : ne concerne pas encore les femmes du DO Augmentation de la prévalence de l’obésité Favorisent la hausse, SFTG 12/2011 Congrès de médecine générale Nice 2012 9

On peut émettre 2 hypothèses pour expliquer ces données , qui se retrouvent de façon peu différentes dans les autres pays industrialisés: INFLUENCE DELETERE du THM sur l’incidence des cancers mammaires SURDIAGNOSTIC du au dépistage

Risque attribuable au THM L’AFSSAPS établit un risque relatif variant de 1.17 à 1.53 % de cancer du au THM, selon la durée d’exposition Elle se base sur la métanalyse d’Oxford, l’étude WHI et l’étude E 3 N . Le nombre de cancers attribuables au THM entre 40 et 65 ans est évalué entre 650 à 1200 par an , soit 3 à 6% des 22000 cancers annuels au pic d’utilisation Soit 35 à 55 cancers pour 100000 utilisatrices THS de la ménopause: caractéristiques de l’utilisation en France Effets sur la survenue de cancers du sein et d’événements CV en France AFSSAPS Septembre 2005

La MWS l’évalue au Royaume Uni à 2000 par an . L’académie de médecine évalue le risque attribuable au THS entre 1230 et 2000 par an La MWS l’évalue au Royaume Uni à 2000 par an . En prenant un risque relatif de 1.26, l’incidence attribuable au THM chez les femmes utilisatrices est évaluée à 20% 30000 cancers de 45 à 69 ans et 2 millions de femmes utilisant le THM Le risque attribuable dans la population des 45 à 69 ans est de 5% soit 1500 cancers par an Le THS de la ménopause et l’évolution récente du rapport bénéfices risques Académie de Médecine 2004 Henri Rochefort et Claude Sureau . MWS Lancet. 2003 9 août; 362 (9382) :419-27

La baisse de risque attribuable est estimée de 40 à 60% par l’AFSSAPS La baisse d’incidence de cancers du sein de 2003 à 2008, est limitée à la population de 50 à 74 ans, et est égale à 3,9% par an. BEH septembre 2012 La baisse de risque attribuable est estimée de 40 à 60% par l’AFSSAPS La baisse de fréquence d’utilisation des traitements de la ménopause, de 23%-24% dans les années 2000-2002 à 9% en 2007 a contribué à ce résultat Daubisse-Marliac et coll. Annals Oncol 2011; 22:329-334

Surdiagnostic et iatrogénèse A partir des données de la littérature , on évalue l’importance du surdiagnostic. Et surtout de ses conséquences surtraitements ( mammectomie et radiothérapie) Avec conséquences délétères à long terme surtout cardiovasculaires, diminuant l’espérance de vie

Participation la DO + élevée au DO SFTG 12/2011 Congrès de médecine générale Nice 2012 15

Métanalyse : estimation du surdiagnostic Par dépistage Jorgensen BMJ 2009 Congrès de médecine générale Nice 2012

En Norvège, Kalager évalue le nombre de surdiagnostics attribuables au dépistage de 15 à 25 % Overdiagnosis of invasive breast cancer due to mammography screening . Results from the Norvegian screening program ( Annal Intern Med 03/03/2012 156: 491-499 ) Congrès de médecine générale Nice 2012

1996-2001 : Dépistage tous les 2 ans 1992-1997 : Dépistage à 6ans The natural history of invasive Breast cancer detected by screening mammography Zahl Ph, Welch HG ArchIntern Med 2008 168(21): 2311-2316 Comparaison de 2 cohortes de femmes de 50 à 64 ans dans 4 provinces de Norvège 1996-2001 : Dépistage tous les 2 ans 1992-1997 : Dépistage à 6ans Nombre de cancers du sein : Groupe dépistage/ groupe témoin : 1.22 ( IC1.16-1.30) Congrès de médecine générale Nice 2012

Bleyer A et coll.: Effect of three decades of screening mammography on breast-cancer incidence. N engl J Med 2012; 367: 1998-2005 Dépistage

Etude basée sur le réseau SEER portant sur 10% de la population américaine durant 30 ans L’augmentation des cancers dépistés à un stade précoce , n’entraine pas une baisse des formes avancées ( dépistage à partir de 1985 après 40 ans ) Les formes précoces sont passées de : 112 à 234 pour 100 000 en TSM : + 122 Les formes tardives sont passées de : 102 à 94 pour 100 000 en TSM : - 8 8 des 122 cancers dépistés auraient évolué vers un stade tardif Ce qui représente un surdiagnostic de 114 pour 100 000, soit 31 % des cancers dépistés, soit 70 000 cancers annuels pour les EU

« La question du surdiagnostic met en évidence notre Tous les auteurs s’accordent sur l’existence du surdiagnostic mais ne sont pas d’accord sur son impact: Il varie de 7.5 % ( Pays Bas 2005) à 33% ( Métaanalyse de Gotzsche ) . La revue «  Prescrire » l’estime à 25% « La question du surdiagnostic met en évidence notre méconnaissance de l’histoire de la maladie concernant les cancers in situ et les petits cancers invasifs «  INCA 2006 : Le DO : que peut-on dire du bénéfice attendu? SFTG 12/2011 Congrès de médecine générale Nice 2012

Les conséquences négatives du DO du cancer du sein Une possible augmentation des mastectomies évaluée dans plusieurs études à 20%,mais non retrouvée dans certaines campagnes de dépistage. En France cette augmentation n’est pas retrouvée chez les femmes de 50 à 74 ans concernées par le DO, mais se retrouve dans les autres tranches d’âge ( Stéphanie Gathion : communication orale congrès de la SFPMS 11/2011) Congrès de médecine générale Nice 2012

Un nombre de faux positifs d’au moins 35% pour 13 mammo faites en 25 ans ans de dépistage et qui inquiètent les femmes et se traduiront par des explorations plus ou moins agressives Une irradiation des seins qui participe aux facteurs de risque du cancer

Surtout un surdiagnostic , problème majeur évalué à 25% et probablement de plus de 50% pour les CCIS avec pour conséquence un surtraitement aux effets secondaires parfois majeurs . Une étude de l’IGR qui montre une surmortalité cardio-vasculaire de 76% 20 ans après Irradiation pour cancer du sein dans une cohorte traitée entre 1954 et 1984 devrait rendre prudent, malgré l’amélioration de la radiothérapie,. Mortalité CV à long terme après radiothérapie du cancer du sein JACC 2011 57:445-452 Congrès de médecine générale Nice 2012

D’après une étude cas témoins , chaque augmentation de 1 gray de radiations est associée à une augmentation de 7.4% d’événements coronariens majeurs à partir de la 5 ème année, sans seuil ; non compris les myocardiopathies ou les valvulopathies Risk of ischemic heart disease in women after radiothérapie for breast cancer Sarah C Darby NEJM N° 368 2013 987- 998

Le Early Breast Cancer Trialist Collaborative Group estime le risque relatif de décès par cancer du poumon de 1.78 et par IDM de 1.26 attribuable à la radiothérapie . Baum estime que cela se traduit par une augmentation de risque absolu de décès par cancer du poumon de 2% et de 1.33% par IDM En estimant le surdiagnostic pour 10 000 femmes dépistées pendant 25 ans à 120 cas, les 4/5 recevant une radiothérapie , celle-ci serait responsable de 1 à 3 décès supplémentaires chez des femmes n’ayant aucun bénéfice de ce traitement Braun Michael BMJ 23/01/2013; 346:f385

Les interventions médicales injustifiées entrainent une augmentation de décès Le traitement massif de la ménopause considérée comme une maladie est responsable d’un surcroît de décès par cancers du sein. Le dépistage généralisé est responsable d’un surcroît de décès par surtraitement chez des femmes victimes de surdiagnostic.