BRCA1 et BRCA2 Cancer du sein La part de l ’hérédité Sporadique Familial 15-20 % Interaction probable entre les gènes et l ’environnement Hérédité (autosomique dominante) 5-10 % BRCA1 et BRCA2 Autres (Li-Fraumeni, Cowden, ATM)

SYNDROMES HEREDITAIRES CANCER SEIN SEUL BRCA1 30-35% HEREDITE Autres gènes inconnus BRCA2 20-25%

SYNDROMES HEREDITAIRES SEIN-OVAIRE BRCA1 70-75% Hérédité BRCA2 20-25% Autre gène majeur <5%

TROIS ETAPES 1. SUSPICION DE RISQUE HEREDITAIRE (arbre généalogique) 2. DIAGNOSTIC MUTATION FAMILIALE (séquençage des deux gènes connus) 3. DIAGNOSTIC MUTATION INDIVIDUELLE (recherche de la mutation familiale chez une personne asymptomatique)

LE RESULTAT ANALYSES COMPLEXES, DIFFICILES, COUTEUSES TROIS MOIS - UN AN MAXIMUM QUELQUES SEMAINES POUR RECHERCHER UNE MUTATION IDENTIFIEE

QUI TESTER ? (RECHERCHE MUTATION BRCA1 BRCA2) CAS INDEX (EN PRINCIPE ATTEINT) DANS UNE CONSULTATION D ’ONCOGENETIQUE PROBABILITE DE SYNDROME HEREDITAIRE > 25% PROBABILITE D ’IDENTIFICATION D ’UNE MUTATION BRCA >10%

Score de Manchester: Consultation d ’oncogénétique possible au delà de 10 Probabilité d ’identification d ’une mutation corrélée au score

LE RISQUE DE CANCER DU SEIN Marie Claire King, Science 2003, 302: 643

Risque de cancer du sein en fonction de l ’année de naissance

LE RISQUE DE CANCER DE L ’OVAIRE

LES CHOIX POUR LES FEMMES MUTEES (ASYMPTOMATIQUES) DEPISTAGE MAMMAIRE ANNUEL (IRM, MAMMO, ECHO) MASTECTOMIE BILATERALE PREVENTIVE AVEC RMI ANNEXECTOMIE PREVENTIVE (± hystérectomie) (réduction risque de cancer de l ’ovaire de l ’ordre de 80-90% et du sein de 50% si avant ménopause et BRCA2)

LES SITUATIONS EN PRATIQUE MUTATION IDENTIFIEE CHEZ UNE FEMME ASYMPTOMATIQUE IRM, mammo, écho (annuel) MUTATION IDENTIFIEE DANS LA FAMILLE TEST GENETIQUE RISQUE HEREDITAIRE SANS MUTATION IDENTIFIEE MAMMO-ECHO ± IRM selon âge et densité mammaire RISQUE « FAMILIAL » MAMMO-ECHO annuel à partir de 4O ANS RISQUE STANDARD DEPISTAGE ORGANISE

Lille sept 2006 FAMILLES A RISQUE HÉRÉDITAIRE 800 MUTATION (familiale) IDENTIFIÉE 208 FEMMES ASYMPTOMATIQUES MUTÉES 159 FAMILLES A RISQUE HÉRÉDITAIRE 800 VARIANT NON CLASSÉ RISQUE HÉRÉDITAIRE SANS MUTATION DÉLÉTERE IDENTIFIÉE 592 PAS DE MUTATION Lille sept 2006

Les intervenants de l’équipe lilloise « sein-ovaire » Au Centre Oscar Lambret Secrétariat: Valérie Delage 03 20 29 59 76 Consultants: Claude Adenis et Philippe Vennin Biologistes: Joëlle Fournier, Françoise Revillion, Marie-Michèle Louchez, Alain Verdière, Jean-Philippe Peyrat Radiologues: Sophie Taïeb et Luc Ceugnart Chirurgiens: Marie-Pierre Chauvet, Eric Leblanc, Fabrice Narducci Psychologues: Anne Laure Sedda, Fazya Ait-Kaci Psychiatre: Michel Reich Dans la région Sylvie Manouvrier et Sophie Lejeune (CHRU-Jeanne de Flandre, Boulogne) 03 20 44 49 11 Véronique Christophe (psychologue Lille3)

EVOLUTION NOMBRE CONSULTATIONS AU COL

AUTRES RISQUES

Analyse prospective multicentrique de l ’ovariectomie-salpingectomie en prévention des cancers du sein/ovaire p = 0,036 9 2,7 116 2 3,0 127 Non-opérées 0,28 (0,08-0,95) 4 3,1 113 Non évaluable 3,2 194 Opérées BRCA2 p = 0,16 19 2,8 178 p = 0,002 12 3,3 198 0,61 (0,30-1,22) 15 190 0,13 (0,04-0,46) 3 3,4 352 BRCA1 p = 0,038 29 294 p < 0,001 16 325 0,53 (0,39-0,97) 303 0,11 (0,03-0,37) 546 Total RR Cas Suivi (ans) n Suivi (ans) Groupe Cancer du sein Cancer de l’ovaire L’effet de l’ovariectomie prophylactique a été étudié chez 886 patientes de plus de 30 ans porteuses d’une mutation délétère de BRCA1 ou BRCA2. Les patientes, suivies de 1994 à 2004, choisissaient la surveillance ou l’ovariectomie. Cinq cent cinquante-neuf patientes (63 %) ont opté pour l’ovariectomie-salpingectomie prophylactique. Douze cancers occultes de l’ovaire ou des trompes ont été découverts lors de la chirurgie. Après un suivi médian de 40 mois, le risque de cancer de l’ovaire était réduit de 91 % et celui de cancer du sein de 52 %. Le risque de cancer de l’ovaire était réduit de façon équivalente chez les BRCA1 et les BRCA2, mais pour le cancer du sein la réduction du risque n’était pas significative chez les BRCA1 alors qu’elle l’était chez les BRCA2 (50 %). Il faut noter que les cancers du sein chez les patientes BRCA1 sont très souvent non hormonosensibles ce qui pourrait expliquer le plus faible impact de l’ovariectomie dans ce sous-groupe. ASCO 2006 - D’après N.D. Kauff et al., abstract 1003 actualisé

Incidence des mutations de BRCA1 chez les patientes ayant un cancer du sein triple négatif (RO-, RP-, HER2-) 0,002 2,4 5,8 (7,3) 14 (17,7) 79 Oui 0,01 3,0 2,0 (3,0) 6 (6,1) 98 Antécédents familiaux Non 0,34 0,2 (0,8) 0 (0,0) 25  60 ans 0,007 5,0 0,6 (1,1) 3 (5,5) 55 50-59 ans 0,05 1,9 4,8 (7,6) 9 (14,3) 63 40-49 ans 0,001 3,5 2,3 (6,8) 8 (23,5) 34 < 40 ans Âge au diagnostic 0,0001 2,6 7,8 (4,4) 20 (11,3) 177 Total p O/A Attendus (Myriad, %) * Observés (%) n Les cancers du sein chez les patientes BRCA1 muté ont un phénotype particulier. Parmi ceux-ci, 80 à 90 % sont dits « triple négatif », c’est-à-dire qu’ils n’expriment ni les récepteurs aux estrogènes (RO), à la progestérone (RP), ni HER2. Ces tumeurs correspondent au phénotype dit « basal » défini sur des puces d’expression à ADN et l’expression des cytokératines 5 et 6 en immunohistochimie. Il s’agit le plus souvent de carcinomes canalaires infiltrants de haut grade avec un infiltrat lymphocytaire. Sur 282 cas de cancers du sein triple négatif d’une base de données du Dana Farber à Boston, l’analyse des mutations de BRCA1 par séquençage a été réalisée chez 177 patientes. L’incidence de mutation de BRCA1 était la plus élevée chez les patientes les plus jeunes (< 40 ans), estimée à 23 % comparée à 7 % (p = 0,001). En conclusion, même en l’absence d’antécédents familiaux, le statut de triple négatif peut justifier chez les patientes les plus jeunes (< 50 ans) une recherche génétique de mutation de BRCA1. * Estimation du nombre de cas attendus selon les données de Myriad ASCO 2006 - D’après M.J. Kandel et al., abstract 508 actualisé

LE RISQUE LOCAL ET CONTROLATERAL (Pierce LJ et al J Clin Oncol 2006 24:2437-43)

HISTOLOGIE ANNEXES (Hermsen BBJ et al Int J cancer 2006 119 1412-18)

HISTOLOGIE SEIN (Hermsen BBJ et al Int J cancer 2006 119 1412-18)

LE PRELEVEMENT SANGUIN Sur place si possible Consentement écrit (2 exemplaires) Référence code santé publique - analyses génétiques (L145-15) Référence loi de juillet 1994 (données nominatives informatisées) Accord pour utiliser l'analyse pour les apparentées Demande d'accord pour contact éventuelles recherches futures.

Décret du 23 juin 2000 (génétique) Fixe les conditions de prescription et d ’analyses des examens des caractéristiques génétiques d ’une personne à des fins médicales. Chez des personnes atteintes ou non Consultation médicale individuelle au sein d ’une équipe pluridisciplinaire Consentement écrit Délivrance d ’une attestation certifiant l ’information Déclaration de la consultation au ministère Agrément du praticien qui fait les analyses

LOI BIOETHIQUE 6 AOUT 2004 « La personne concernée, ou son représentant légal, peut choisir d'informer sa famille par la procédure de l'information médicale à caractère familial. Elle indique alors au médecin le nom et l'adresse des membres de sa famille dont elle dispose en précisant le lien de parenté qui les unit. Ces informations sont transmises par le médecin à l'Agence de la biomédecine qui informe, par l'intermédiaire d'un médecin, lesdits membres de l'existence d'une information médicale à caractère familial susceptible de les concerner et des modalités leur permettant d'y accéder. Les modalités de recueil, de transmission, de conservation et d'accès à ces informations sont précisées par un décret en Conseil d'Etat, pris après avis de la Commission nationale de l'informatique et des libertés. Art L.1131-1

LE RESULTAT « FAMILIAL » 1) La mutation délétère est identifiée (80% des familles sein-ovaire, 30% des familles sein seul) 2) Pas de mutation identifiée: les recherches continuent 3) Mutation identifiée de signification inconnue.

LE RESULTAT INDIVIDUEL PERSONNES QUI LE SOUHAITENT DEUX PRELEVEMENTS CONSULTATION ONCOGENETIQUE CONSULTATION PSYCHO-ONCOLOGUE

LES QUESTIONS DANS L ’AIR LES FEMMES A RISQUE HEREDITAIRE BRCA NEG L ’OVAIRE SI BRCA NEG LE RISQUE CONTROLATERAL VARIABILITE DES PENETRANCES SELON LES ETUDES MAMMOGRAPHIE NUMERIQUE LA TRANSMISSION D ’UNE BONNE INFORMATION COMMENT INFORMER CELLES QUI NE VIENNENT PAS DPN ET DPI