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…mais déjà très complexe ! L’étude des composés ayant un potentiel de dépendance chez l’animal repose sur un schéma très simpliste… Désir de drogue Prise de drogue Renforcement positif # « plaisir » Sevrage Mécanismes de renforcement Arrêt du sevrage Euphorie Diminution anxiété Adaptations Neuronale et Comportementale Sensibilisation Tolérance… Stimuli discriminatifs du contexte …mais déjà très complexe !

Plan Conditionnement pavlovien Conditionnement opérant (skinner) Expérience chez le chien Préférence de place conditionnée Aversion gustative conditionnée Tolérance conditionnée Syndrome de sevrage conditionné Sensibilisation conditionnée Exemple clinique Conditionnement opérant (skinner) Conditionnement opérant Activation du système de récompense Autoadministration de nicotine Facteurs environnementaux & autoadministration de nicotine Discrimination de drogue Chez le rat & chez le fumeur

1. Conditionnement classique (Type I, Pavlovien) 1927: Procédure expérimentale visant au contrôle d’un comportement par un stimulus initialement neutre. Sonnerie Nourriture Phase 1 : situation avant le conditionnement Réaction d’éveil Salivation Stimulus inconditionnels Réactions inconditionnelles Phase 2 : conditionnement puis Réaction d’éveil et salivation Phase 3 : situation après conditionnement Salivation Stimulus conditionnel Réaction conditionnée

Conditionnement Pavlovien chez le chien Extinction de la réaction conditionnelle en absence du stimulus inconditionnel (nourriture) Réinstallation de la réaction conditionnelle par le stimulus inconditionnel (nourriture) 10 20 30 40 50 60 70 80 sessions Gouttes de salive

Exemples de conditionnement pavlovien 2- Préférence de place conditionnée Phase de conditionnement Test (sans injection) Sérum phy Drogue Chacune des textures (stimulus inconditionnel) est associée de manière répétée avec une administration de phy ou de drogue. Le temps passé sur chacune des textures est mesuré. L’environnement a acquis les propriétés renforçantes de la drogue qui y a été antérieurement associée.

Exemples de conditionnement pavlovien 2- Préférence de place conditionnée Exemple de place préférence appliquée à la nicotine Nicotine (mg/kg, s.c.) ,006 ,06 ,12 ,6 * Tps (s) passé sur la texture associée à la nicotine ** 400 600 800 1000 Cocaine (mg/kg, s.c.) 0,5 1 2 4 ** 400 600 800 1000 Tps (s) passé sur la texture associée à la cocaïne

Exemples de conditionnement pavlovien 2- Préférence de place conditionnée Rimonabant antagonises Nicotine (0.06 mg/kg, sc)- induced Conditioned Place Preference Rimonabant (mg/kg, ip) before Test Session 0.3 1 3 * +++ ++ 400 600 800 1000 ** before Conditioning Sessions paired texture / 20 min Time (s) spent on the nicotine- [From Forget et al., 2005]

Exemples de conditionnement pavlovien 3- Aversion gustative conditionnée - Aversion pour un aliment nouveau si l’ingestion de celui-ci a été suivie par les symptômes d ’une intoxication - Première expérience avec la drogue - Induction d’une aversion pour dégoûter de la drogue (thérapie aversive)

Exemples de conditionnement pavlovien 3- Aversion gustative conditionnée Injection de sérum physiologique ou de chlorure de lithium (LiCl) Jour 1 : Jour 2 : Animaux ont accès à un biberon de saccharine pendant 1 h Animaux ont accès à un biberon de saccharine pendant 1 h Consommation de saccharine (g) pendant 1 h

3- Aversion gustative conditionnée induite par la nicotine chez différentes souches de souris Dose de nicotine Différence de consommation entre le jour 2 et le jour 1 (ml) D’après Risinger et Brown, Life Sci, 58:PL223-229;1996

Exemples de conditionnement pavlovien 4- Tolérance conditionnée Tolérance aux effets d’un produit = diminution de l’effet d’un produit après administration répétée - tolérance aux effets aversifs - tolérance aux effets plaisants  escalade de la consommation Tolérance conditionnée = le développement de la tolérance peut être accéléré si toutes les administrations sont toujours faites dans le même environnement

Tolérance aux effets analgésiques de la morphine chez le rat : rôle de l’environnement Latence de la réaction (sec) D’après Siegel et al 1978

Tolérance aux effets de l’éthanol : rôle de l ’environnement Changement de température (°C) Durée de la perte de réflexe (sec) D’après Melchior et Tabakoff 1981; Crowell et al 1981

Exemples de conditionnement pavlovien 6- Sensibilisation conditionnée Sensibilisation = augmentation de l’effet d’un produit après administration répétée - Sensibilisation aux effets plaisants de la drogue - Sensibilisation des systèmes de neurotransmission à la dopamine Sensibilisation conditionnée = le développement de la sensibilisation peut être accéléré si toutes les administrations sont toujours faites dans le même environnement

6-Sensibilisation conditionnée aux effets stimulants de la nicotine chez le rat : rôle de l’environnement Activité locomotrice D’après Walter et Kuschinsky 1989

Ces procédures mettent en jeu des administrations faites de manière « autoritaire » à l’animal

SKINNER ET "LE CONDITIONNEMENT OPERANT“(1938) CONDITIONNEMENT OPERANT (TYPE II, SKINNERIEN, INSTRUMENTAL): Procédure visant à contrôler un comportement (réponse) en le faisant suivre de façon systématique par un renforcement

1.Conditionnement instrumental; petit lexique Renforcement : événement entraînant une réponse dans le but d'augmenter le nombre de renforcements (renforcement positif) de diminuer le nombre de renforcements (renforcement négatif) Renforcement positif nourriture stimulation de certaines régions cérébrales substances Renforcement négatif choc électrique (réaction d'évitement ou d'échappement) syndrome de sevrage

Exemples de conditionnement skinnerien 2- Autoadministration de nicotine Seringue nicotine Cathéter implanté dans la veine jugulaire Réponse Instrumentale (appui sur le levier)

Autoadministration de nicotine : nombre d’injections en fonction de la dose de nicotine v) Session d’une heure par jour

Total nicotine intake (mg/kg) Autoadministration de nicotine : contrôle de la quantité de nicotine obtenue dans une session 0.6 0.4 0.2 Total nicotine intake (mg/kg) Lever Presses / 60 min NICOTINE (mg/kg/infusion) 150 100 50 .003 .01 .03 .06 Inactive Lever Active Lever Adapted from Corrigall & Coen, 1989 Nicotine self-administration in rats (FR5-TO60s) (14) (12) (3) (9)

Autoadministration de nicotine : extinction du comportement 40 Nicotine i.v. 35 30 25 Nombre d'appuis 20 15 10 5 sérum physiologique i.v. C 1 2 3 4 5 6 Sessions Session d’une heure par jour

Autoadministration de nicotine : diminution des réponses avec des composés proposés dans le sevrage tabagique SSR591813 = Dianicline

Exemples de conditionnement skinnerien 3- Rôle des facteurs environnementaux dans la dépendance envers le tabac Pour une consommation de 10 cigarettes par jour, un fumeur inhale 150 bouffées. A chaque bouffée, l’effet de la nicotine est associé à des stimuli contextuels (sensations tactiles et olfactives). Ces stimuli deviennent des renforcements secondaires et contribuent au maintien du besoin de fumer

Rôle des facteurs environnementaux dans la dépendance envers le tabac (1/3) Introduction du stimulus conditionnel Stimulus lumineux

Rôle des facteurs environnementaux dans la dépendance envers le tabac : déroulement de l’expérience (2/3) + Nicotine iv Facteurs environnementaux + pharmacologiques 1 appui Facteurs environnementaux 1 appui nicotine 1 appui Aucun renforcement nicotine

Rôle des facteurs environnementaux dans la dépendance envers le tabac (3/3) son + lumière Aucun renforcement Les stimuli conditionnés (son et lumière) ont acquis des propriétés renforçantes nicotine + son + lumière

Exemples de conditionnement skinnerien 4- Discrimination de drogue PHASE 1 : Entraînement : le rat apprend à reconnaître les effets (=stimulus interoceptif) d’une injection de nicotine vs une injection de sérum physiologique G D Sérum physiologique Appui à G Rien Appui à D Renforcement (nourriture) Renforcement (nourriture) G D Nicotine Appui à G Appui à D Rien PHASE 2 : Test de généralisation G D Si substance « perçue » comme nicotine  appui à gauche Si substance « non perçue » comme nicotine  appui à droite substance x Stimulus interoceptif

Effets discriminatifs de la nicotine Le Foll & Goldberg 2005

Propriétés discriminatives de la nicotine & études pharmacologiques Antagoniste des récepteurs nicotiniques a7 Agoniste partiel des récepteurs nicotiniques a4b2 Antagoniste des récepteurs nicotiniques a4b2

Discrimination de nicotine chez le fumeur (2/3) 6 12 20 40 60 80 100 Réponse nicotine Nicotine (µg/kg) Nicotine Mécamylamine + nicotine Les sujets discriminent la nicotine La mécamylamine, antagoniste nicotinique, bloque les effets discriminatifs (subjectifs) de la nicotine

Discrimination de nicotine chez le fumeur (3/3)

Modèle animal de la dépendance tabagique