Les marqueurs de la distension ventriculaire : Mise au point Dr EL JAHIRI

Famille des PN : structure en boucle 2

Le cœur : organe sécrétoire le BNP hormonal (BNP-32, BNP (1-32) ou encore BNP (77-108)) Le Le proBNP (1-108) et le BNP hormonal (BNP-32, BNP (1-32) ou encore BNP (77-108)) sont donc sécrétés par le coeur dans le sang. Néanmoins, les auteurs semblent suggérer que le proBNP (1-108) sous sa forme oligomérisée (trimère) est présent en concentration proche de celle du BNP (77-108) circulant, mais ils ne la mesurent pas. Par voie de conséquence, la corrélation de la concentration du proBNP (1-108) avec l'état clinique des patients n'est pas étudiée. Il s'ensuit que l'intérêt diagnostique ou pronostique du proBNP (1-108) sérique n'y est pas démontré. Il n'est pas non plus suggéré qu'il soit possible de doser ce dernier en routine. sont donc sécrétés par le coeur dans le sang. Néanmoins, les auteurs semblent suggérer que le proBNP (1-108) sous sa forme oligomérisée (trimère) est présent en concentration proche de celle du BNP (77-108) circulant, mais ils ne la mesurent pas. Par voie de conséquence, la corrélation de la concentration du proBNP (1-108) avec l'état clinique des patients n'est pas étudiée. Il s'ensuit que l'intérêt diagnostique ou pronostique du proBNP (1-108) sérique n'y est pas démontré. Il n'est pas non plus suggéré qu'il soit possible de doser ce dernier en routine. et le BNP hormonal (BNP-32, BNP (1-32) ou encore BNP (77-108)) sont donc sécrétés par le coeur dans le sang. Néanmoins, les auteurs semblent suggérer que le proBNP (1-108) sous sa forme oligomérisée (trimère) est présent en concentration proche de celle du BNP (77-108) circulant, mais ils ne la mesurent pas. Par voie de conséquence, la corrélation de la concentration du proBNP (1-108) avec l'état clinique des patients n'est pas étudiée. Il s'ensuit que l'intérêt diagnostique ou pronostique du proBNP (1-108) sérique n'y est pas démontré. Il n'est pas non plus suggéré qu'il soit possible de doser ce dernier en routine. évite les inconvénients de la détection du BNP (77-108), molécule peu abondante et peu stable Forme active Nakao K. et al. Molecular biology and biochemistry of the natriuretic peptide system. II: Natriuretic peptide receptors. J Hypertens. 1992; 10(10) : 1111–4. Forme inactive 3

Action physiologique : BNP = hormone active Surcharge cardiaque Etirement (stretch) cardiomyocyte + Diminution de la PA - BNP NtProBNP EPN NPR-C Clearance : T1/2=20min T1/2=120min Natriurèse Diurèse Blocage SRAA NPR-A/B NPR-A VD périphérique NPR : Natriuretic peptid receptor

Aspect analytique : Nature des tubes de prélèvement : BNP : EDTA NtProBNP :Tube sec ou héparinate Stabilité : BNP : 4h NtProBNP : 72h Techniques de dosage : Automatisé (30min) Immunométrie type sandwich BNP : Non standardisée Interférence analytiques : Hémolyse, Bilirubine,Lipémie Vitamine B8 La phase pré-analytique couvre toutes les étapes qui précèdent l'analyse et qui peuvent influencer les résultats. Ces différentes étapes, sources potentielles d'erreurs, touchent le patient, les prélèvements et leur conservation, ainsi que le transport des échantillons. La maîtrise de cette phase est un garant de la bonne qualité de l’analyse. 5

Les facteurs influençant les taux des PN : Age -Sexe 2042 SUJET DONT 767 EXAMEN ECHOCARDIO NORMAL AGE > 44 ANS DEUX TECHNIQUES

Les facteurs influençant les taux des PN : L’obésité Sandeep R. Das and al. Impact of body mass and body composition on circulating levels NP : Results from the Dallas Hearth Study

Corrélation clinique :BNP vs NtProBNP corrélation très satisfaisant (5-6400pg/ml pour le BNP et 20-62252pg/ml pour le NT-proBNP) log10(NTproBNP) = 1.1 x log10(BNP) + 0.75 Plusieurs études confirment l’existence de cette corrélation. Les premiers résultats publiés concernant le dosage de NT-proBNP par les techniques radio-immunologiques montrent que les valeurs de BNP et de NT-proBNP sont étroitement corrélées (r=0.88) et que ce marqueur est comparable au BNP pour la détection d’une dysfonction ventriculaire gauche (25,46). Une étude récente publiée en 2005 (2) traitant la corrélation clinique entre les dosages plasmatiques de NT-proBNP et de BNP par techniques froides annonce une corrélation très satisfaisante, établie sur une étendue de valeurs (5-6400 pg/ml pour le BNP, et 20-62252 pg/ml pour le NT-proBNP) répondant à l’équation : log10(NT-proBNP) = 1.1 x log10(BNP) + 0.75 (figure 10), avec un coefficient de corrélation de 0.93 (2). Cette même étude démontre que la corrélation entre le BNP et le NT-proBNP n’est pas modifiée par l’âge, le sexe ou l’indice de masse corporelle (IMC) des patients pris isolément ou en combinaison (tableau 7). Cela suggère que la distribution des deux peptides sera affectée de façon comparable (2). Selon ces mêmes auteurs, le rapport molaire moyen entre les concentrations plasmatiques des deux peptides est de 8.71 +/- 0.42 (2), cette valeur est très proche de celle trouvée par les techniques radio-immunologiques entre le NT-proBNP et le BNP (8.53 +/- 0.33) confirmant que le NT-proBNP a un taux plasmatique plus de huit fois plus élevé que le BNP (80). L'article Hunt et al. Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 214 (3), 1995, pp. 1175-1183 décrit un dosage RIA de type compétitif du BNP (1-76) sur plasmas de patients souffrant d'insuffisance cardiaque, faisant intervenir un antisérum dirigé contre le fragment N-terminal du proBNP (1-13). L'article montre précisément que, chez des insuffisants cardiaques, le taux de BNP (1-76), très bien corrélé à celui du BNP (77-108), est considérablement élevé par rapport au taux observé chez des sujets témoins. Variables (variable dépendante = log10NT-proBNP) r : coefficient de corrélation log10 BNP 0.929 log10BNP, âge 0.930 log10BNP, âge, IMC 0.931 log10BNP, âge, IMC, sexe 0.932 Alibay Y, et al. Ann Biol Clin 2005 ; 63(1) : 43–9. 8

Les facteurs influençant les taux des PN : Les facteurs pathologiques Outre les affections d’origines cardiaques susceptibles d’induire un stress pariétal suite à une élévation de pression et/ou de volume intracardiaque (ces pathologies ne sont pas traité ici mais au niveau de la section "ASPECTS CLINIQUES"), la littérature a bien démontré l’influence d’autres affections sur les taux des BNP et des NT-proBNP, notamment l’insuffisance rénale (IR), certaines néoplasies, le sepsis et les hémorragies méningées (sous arachnoïdiennes). 9

Les facteurs influençant les taux des PN : L’IR 599 patients dyspnéiques

Intérêt clinique des PN Dans l’insuffisance cardiaque

Marqueur de l’état fonctionnel dans l’insuffisance cardiaque chronique Corrélations entre (NT-pro)BNP et autres paramètres de dysfonctionnement ventriculaire gauche McLean AS et al. Crit Care Med 2003; 31 : 2611–8 12

PN et FEVG Vanderheyden M,et al. Clin Biochem 2006; 39 : 640–5.

FEVG <50% = une altération de la fonction systolique VG Variations des taux des PN selon la FEVG chez les patients souffrants d’IC FEVG <50% = une altération de la fonction systolique VG Januzzi JL, et al. PRIDE Study. J Card Failure 2005, 11(5) : S9–S14.

214 patients 105 patients avec écho normale Utility of BNP as a Rapid POCT for screening Patients Undergoing Echocardiography to Determine Left Ventricular Dysfunction Alna Maisel et al. AHJ., 2001, 367 - 374 214 patients 105 patients avec écho normale 109 patients avec écho anormale IC systolique N= 53 BNP = 567 +- 113 IC diastolique N= 42 BNP = 391 +- 89 IC systolique + diastolique N= 14 BNP = 1077 +- 272 pg/ml BNP = 29 +/- 62 pg/ml BNP > 100 pg/ml, 99 % des patients ont une Fraction d’éjection ventriculaire anormale

(history, clinical, echo, X-ray UK Natriuretic Peptide Study : QL=2 Setting : Patients with suspected HF (new), referred from primary care N : 306 Med age :74 years Index test : BNP (Biosite) ProBNP (Elecsys Roche) Reference test Cut Off pg/ml Sen Spe PPV NPV Cardiologyst (history, clinical, echo, X-ray BNP : 100 proBNP : 125 BNP :0.79 proBNP :0.98 BNP :0.72 proBNP :0.35 BNP :0.59 proBNP :0.44 BNP :0.87 proBNP :0.97

Intérêt clinique des PN Au niveau des urgences :

Étude BNP Internationale Multicentrique A. Maisel, MD, Peter A. McCullough, MD, MPH, The New England Journal of medecine, Vol 347, N°3, 161-167 2002 Etude prospective en double aveugle pour l’évaluation du test de diagnostic BNP : Avril 1999 – Dec. 2000 7 hôpitaux : 5 aux USA et 2 en Europe 1586 patients aux SAU, complainte principale: dyspnée, Critères d’ exclusion IR IDM Dyspnée de cause extra cardiaque évidente (trauma thoracique, tamponade) Suivi hospitalier et à 30 jours Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure. Maisel AS, Krishnaswamy P, Nowak RM, McCord J, Hollander JE, Duc P, Omland T, Storrow AB, Abraham WT, Wu AH, Clopton P, Steg PG, Westheim A, Knudsen CW, Perez A, Kazanegra R, Herrmann HC, McCullough PA; Breathing Not Properly Multinational Study Investigators. University of California, San Diego, Veterans Affairs Medical Center, San Diego 92161, USA. amaisel@ucsd.edu BACKGROUND: B-type natriuretic peptide is released from the cardiac ventricles in response to increased wall tension. METHODS: We conducted a prospective study of 1586 patients who came to the emergency department with acute dyspnea and whose B-type natriuretic peptide was measured with a bedside assay. The clinical diagnosis of congestive heart failure was adjudicated by two independent cardiologists, who were blinded to the results of the B-type natriuretic peptide assay. RESULTS: The final diagnosis was dyspnea due to congestive heart failure in 744 patients (47 percent), dyspnea due to noncardiac causes in 72 patients with a history of left ventricular dysfunction (5 percent), and no finding of congestive heart failure in 770 patients (49 percent). B-type natriuretic peptide levels by themselves were more accurate than any historical or physical findings or laboratory values in identifying congestive heart failure as the cause of dyspnea. The diagnostic accuracy of B-type natriuretic peptide at a cutoff of 100 pg per milliliter was 83.4 percent. The negative predictive value of B-type natriuretic peptide at levels of less than 50 pg per milliliter was 96 percent. In multiple logistic-regression analysis, measurements of B-type natriuretic peptide added significant independent predictive power to other clinical variables in models predicting which patients had congestive heart failure. CONCLUSIONS: Used in conjunction with other clinical information, rapid measurement of B-type natriuretic peptide is useful in establishing or excluding the diagnosis of congestive heart failure in patients with acute dyspnea. Copyright 2002 Massachusetts Medical Society.

Principe de l’ étude Diagnostic d’ IC confirmé par 2 cardiologues disposant du dossier médical, examens complémentaires nécessaires et évolution du malade à l’ hôpital. Les 2 cardiologues ignoraient le résultat de BNP et le diagnostic de l’urgentiste

(Dyspnée Non-Cardiaque.) BNP à l’arrivée aux urgences N = 1586 BNP Concentration (pg/mL) ATCD de DVG (Dyspnée Non-Cardiaque.) Pas d’ IC Insuffisance cardiaque Diagnostic final n = 770 n = 72 n = 744

Statistiques de décision BNP (pg/mL) Sensibilité. (%) Spécificité (%) VPP (%) VPN(%) 50 97 (96-98) 62 (59-66) 71 (68-74) 96 (94-97) 80 93 (91-95) 74 (70-77) 77 (75-80) 92 (89-94) 100 90 (88-92) 76 (73-79) 79 (76-81) 89 (87-91) 125 87 (85-90) 79 (76-82) 80 (78-83) 87 (84-89) 150 85 (82-88) 83 (80-85) 83 (80-85) 85 (83-88)

Knowing all clinical data except proBNP, up to 60 days after admission Pride study : QL = 2 Setting : Patients with dyspnea presenting in ED N : 600 Med age : HF 72.8, NoHF 56.9 years Index test : ProBNP (Elecsys Roche) Reference test Cut Off pg/ml Sen Spe PPV NPV Study cardiologyst Knowing all clinical data except proBNP, up to 60 days after admission 300 (rule out) 0.99 0.68 0.62

Nouvelles recommandations de la Société européenne de cardiologie pour le diagnostic de l’insuffisance cardiaque (Eur. Heart. J. 2001 ;22,1527-60) Suspicion d’insuffisance cardiaque par les signes & symptômes Évaluation de la présence d’une cardiopathie par ECG, Radiographie du thorax ou peptides natriurétiques Normal IC peu probable Résultats anormaux Normal IC peu probable Échographie ou autres imageries Résultats anormaux Tests diagnostiques complémentaires Choisir la thérapeuthique

Patient dyspnéique Examen clinique Radiographie thoracique ECG et BNP BNP < 100 pg/ml ou NT ProBNP <300pg/ml Valeurs intermédiaires BNP > 400 pg/ml ou NT ProBNP >1200 pg/ml Dysfonction ventriculaire basale Cœur pulmonaire aigu ou chronique ou EP ? ALGORYTHME ADAPTE MEDECIN GENERALISTE ET URGENTISTE Oui Non Possible exacerbation de cœur pulmonaire (25 %) IC probable (75%) ICA peu probable (2%) ICA très probable (95 %) Critical Pathways in cardiology. Vol 1 N° 2 June 2002

Recommandations et consensus

Recommandations et consensus

Intérêt clinique des PN Marqueurs pronostic dans l’insuffisance cardiaque

Taux de survie chez les patients insuffisants cardiaques stratifiés en 2 groupes. Basé sur une concentration médiane de 73 pg/ml 100 BNP < 73 pg/ml 80 ( P < 0,0001) 60 Taux de survie ( % ) 40 BNP > 73 pg/ml 20 mois 0 10 20 30 40 50 Tsutamoto T. et al; Attenuation of compensation of endogenous cardiac NP in CHF, Circulation,1997,96/2, 509-516.

BNP associé à cTnT: marqueurs pronostic dans l’IC 4 Groupes de risque (CtnT et BNP 2mois après le début du traitement G1 : cTnT≤0.01µg/L and BNP≤160ng/ml G2 : cTnT<0.01µg/L and BNP>160ng/ml G3 : cTnT>0.01µg/L and BNP<160ng/ml G4 : cTnT>0.01µg/L and BNP>160ng/ml Groupe de risque (CtnT et BNP 2mois aprèsle début du taritement G1 : cTnT<0.01µg/L and BNP<160ng/ml G2 : cTnT<0.01µg/L and BNP>160ng/ml G3 : cTnT>0.01µg/L and BNP<160ng/ml G4 : cTnT>0.01µg/L and BNP>160ng/ml

Intérêt clinique des PN Marqueurs pronostic dans le SCA

% Mortalité des SCA par Quartile BNP: P=0.02 P<0.001 P<0.001 Mortalité 10 mois (%) Lemos JA, et al. N Engl J Med. 2001;345 2525 patients répartis en quartiles fonction du taux BNP initial Elevation ST Non-ST Elevation Angor instable Infarctus Myocarde Infarctus Myocarde n = 825 n = 565 n = 1133 de Lemos JA, et al. N Engl J Med. 2001;345.

N=6809 Non ST SCA Probabilité de Mortalité à un an

Intérêt clinique des PN Stratification systématique associé à l’EP

S. Provencher et al.le clinicien Mars 2008 >500pg/ml >0.04µg/L S. Provencher et al.le clinicien Mars 2008

Conclusion Intérêt des PN dans : BNP ou Nt ProBNP? Diagnostic d’exclusion de l’IC Diagnostic différentiel de dyspnée Pronostic dans le SCA Pronostic dans l’EP Suivi thérapeutique : ? Dépistage dans l’IC asymptomatique : ? BNP ou Nt ProBNP? Équivalence sur le plan clinique Équivalence sur le plan technique??? Interprétation tenir compte de : Probabilité pretest Seuils décisionnels Age sexe,IMC et Fonction rénale Étroite collaboration cliniciens - Biologistes

Les biomarqueurs de la souffrance myocardique : Mise au point

Le marqueur idéal de « la souffrance myocardique » Cardiospécificité • Absent des autres tissus • Non détectable chez le sujet sain Sensibilité • Grande quantité dans le myocarde • Apparition rapide – Diagnostic précoce • Normalisation lente – Diagnostic tardif Clinique • Diagnostic • Suivi • Stratification du risque Dosage Simple, Rapide, Fiable Standardisé!!!

Les marqueurs de la SM Meilleure efficacité diagnostique Avant Les enzymes cardiaques: ASAT CPK CKMB LDH Les protéines du myocyte: Myoglobine Actuellement Les enzymes cardiaques : CKMB Les protéines du myocyte : Myoglobine Les Troponines CKMB massique Avenir MPO FABP Albumine cobalt métalloprotéinases vWF PAI 1 CD40 … Meilleure efficacité diagnostique

La cinétique de libération Les Troponines Montée Pic Retour Myoglobine 2-3 h 8-12 h 24-36 h Troponines 3-6 h 12-24 h 5-10 CK-MB 4-6 h 18-22 h 60-72 h La myoglobine CKMB

Les Troponines : Tc et Ic TnC TnI TnT Tropomyosine Actine Myofibrine Isoformes cardiaques des Tn : Ic et Tc : Cardiospécfiques Intérêt clinique Dosables Techniques non standardisées (Tic)

Les seuils des Troponines Le seuil analytique Les valeurs de référence :99èmepercentile Le seuil décisionnel : Sensibilité-Spécificité Seuil souffrance : TnT : 0.03-0.1ng/ml Seuil IDM : TnT>0.1ng/ml les valeurs de référence des Tn sont quasiment nulles.

Troponines = marqueurs de la souffrance myocardique Intérêts cliniques Dans le SCA et IDM : Diagnostic (ECG non contributif) Aide à la prise de décision thérapeutique (angioplastie / médicaments) Surveillance de la thérapeutique (reperfusion myocardique) Stratification du risque Pronostic Intérêt pronostic dans : L’Embolie pulmonaire L’Insuffisance Cardiaque Autres… atteinte du myocarde par contusions mécaniques Toxicité cardiaque des drogues cytostatiques Troponines = marqueurs de la souffrance myocardique