Syndrome métabolique et Dysfonctions sexuelles chez l’homme Hélène B. Lavoie, MD, CSPQ, FRCPC Endocrinologue de la reproduction CHUM, Hôpital St-Luc PROCRÉA Cliniques

Objectifs 1) Syndrome métabolique (SM): composante prévalence physiopathologie 2) Impact du SM sur la testostérone et la fonction érectile 3) Impact du remplacement androgénique sur le SM et la fonction sexuelle

Plan 1) Physiologie de l’axe reproducteur masculin 2) Définitions du syndrome métabolique 3) Lien entre SM et l’hypogonadisme / dysfonctions sexuelles 4) Traitements possibles selon les besoins du patient: impact sur sa fertilité

Ma pratique = mon biais 40 % endocrinologie de la reproduction induction d’ovulation et de spermatogénèse remplacement hormonal hypogonadisme primaire/secondaire andropause: ré-évaluation de diagnostic transexuel 40 % endocrinologie générale diabète syndrome métabolique 20 % support moral ou biopsychosocial

Réflexions et observations (1) 1) Pas toujours de corrélation entre la clinique individuelle et le niveau des hormones sexuelles 2) Les symptômes d’hypogonadisme sont très variables d’un patient à l’autre Ex. 2 patients avec testostérone totale à 12 nmol/L Ex. 2 patients avec testostérone totale à 1 nmol/L

Réflexions et observations (2) 3) 25 % des hommes avec testostérone normale ont des symptômes sexuels ( D.E.,  libido ) 4) 50 % des testostérones basses mesurées = normales au prochain test 5) Les niveaux d’hormones mesurés ≠ effet périphérique ! Testostérone di-hydrotestostérone (DHT) DHT Récepteur androgène 5 α réductase ‘’ Docteur: je suis intolérant à la testostérone ‘’

Hypothalamus Physiologie normale LH-RH pulsatile Testicule (-) LH-RH pulsatile Hypophyse FSH LH = Testo 1 X Testicule Sertoli Leydig DHT Testostérone Estradiol 40 X aromatase Physiologie normale 5α-réductase

Un peu de physiologie 1) Il y a 40 x plus de testostérone intra testiculaire qu’en périphérie ceci est essentielle pour la spermatogénèse 2) L’activité de la 5α-réductase est variable 3) L’adiposité viscérale et l’insulinémie:  aromatisation des androgènes en estrogène 4) La sensibilité du récepteur aux androgènes est variable: dépend du nombre de répétition CAG au niveau du gène

Syndrome métabolique Hypo-gona-disme Diabète type 2 HIV PCOS Goutte Obésité Micro-biote? Hypo-gona-disme Diabète type 2 HIV PCOS Syndrome métabolique Goutte NASH Dysfonction érectile / sexuelle MCAS Apnée

Syndrome métabolique 5 DÉFINITIONS ! NCEP ATP III (2005) IDF (2005) AACE (2003) EGIR (1999) 5. WHO (1999)

Syndrome métabolique Syndrome métabolique: NCEP-ATPIII: au moins 3 critères Obésité centrale: TT > 102 cm Hypertriglycéridémie:  1.7 mmol/L HTA:  130/85 Hyperglycémie à jeun:  5.6 mmole/L HDL diminué: <1.0 mmol/L Le plus utilisé car simple et meilleur prédicateur d’hypogonadisme et de dysfonction érectile chez l’homme

Syndrome métabolique: prévalence Sondage sur la santé cardiovasculaire au Canada N = 18945, 1986-1992, 20 à 74 ans

Syndrome métabolique: prévalence

Syndrome métabolique Physiopathologie: ? 1) Sédentarité 2)  Poids:  graisse viscérale 3) Résistance à l’insuline: dysfonction endothéliale / inflammation 4) Stress: Altération du métabolisme des glucocorticoïdes 11β hydroxy-déhydrogénase type 1 (analogie au Cushing) Makhsida N, et al. J Urology 2005; 174: 827-834

L’HYPOGONADISME chez l’homme Définition  testostérone (cell. de Leydig) et/ou  spermatogénèse Primaire :  testostérone +  LH / FSH (testicule) Secondaire :  testostérone +  N LH / FSH (hypophyse/hypothalamus) Avec l’âge, on retrouve une atteinte primaire et secondaire LH / FSH normales le plus souvent

Causes de l’hypogonadisme secondaire Hypothalamo-hypophysaire: adénome, post-op craniopharyngiome, exercice excessif Infiltratif: hémochromatose, sarcoïdose, tuberculose histiocytose Hormonal: hyperprolactinémie, excès d’estrogène, de testostérone ou de cortisol Médicamenteux: opiacés, psychotrope, antiépileptique Malnutrition Maladie systémique ou aiguë Obésité / syndrome métabolique / diabète de type 2

Approche clinique Clinical practice guideline 2006, The Endocrine Society, JCEM 91(6):1995-2010

Indications de faire une résonance magnétique de l’hypophyse ( hypogon Indications de faire une résonance magnétique de l’hypophyse ( hypogon. secondaire ) Rapport coût / bénéfice élevé ! Testostérone totale < 5.0 nmole / L Hypopituitarisme Hyperprolactinémie Effets cliniques de masse: céphalées nouvelles champs visuels altérés Clinical practice guideline 2006, The Endocrine Society, JCEM 91(6):1995-2010

Indications de faire une résonance magnétique de l’hypophyse ( hypogon Indications de faire une résonance magnétique de l’hypophyse ( hypogon. secondaire ) N = 51 44 ans (19-72) RC: DE, infertilité, libido basse RMN si  testo totale < 7 nmole/L,  prolactine,  LH 25 % anomalie: adénome, selle vide N = 124 27-79 ans RC: DE, hypogonadisme secondaire, prolactine normale RMN 17 % anomalie: adénome, selle vide, lésion hypothalamique Rhoden EL, et al. 2003 J Urol; 170: 795-798 Citron JT, et al. 1996 J Urol; 155:529.

Syndrome métabolique et hypogonadisme âge moyen = 52 ans Dysfonction sexuelle BUT: association entre le DB type 2, le syndrome métabolique et l’hypogonadisme. (Le diabète protège contre le cancer de la prostate !) Définitions hypogonadisme: testo tot. < 10.4 nmol/L Syndrome métabolique: NCEP-ATPIII

Syndrome métabolique et hypogonadisme Résultats:

Syndrome métabolique et hypogonadisme Conclusions: Le syndrome métabolique est associé à l’hypogonadisme Le tour de taille et l’hypertriglycéridémie sont les 2 composantes les plus fortement associées. Corona G, et al. J Sex Med 2007;4:1038-1045

Hypothalamus LH-RH Syndrome métabolique : Aromatase =  estradiol (-) LH-RH Hypophyse FSH LH = Testo 1X Testicule Graisse viscérale Sertoli Leydig DHT Testostérone Estradiol 1 X aromatase Syndrome métabolique : Aromatase =  estradiol LH-RH, LH et FSH Testostérone Spermatogénèse volume testiculaire 5α-réductase

Syndrome métabolique et dysfonctions sexuelles Prévalence chez N = 803 (29%) syndrome métabolique 96 % dysfonction érectile (DE) 40 % baisse de libido 23 % éjaculation précoce 5 % éjaculation retardée 12 % hypogonadisme SM DE : hypogonadisme dyslipidémie et ASO résistance à l’insuline =  NO = dysfonction endothéliale médicaments Corona G, et al. Eur Urol 2006;50: 595-604

Dysfonction érectile et syndrome métabolique A l’inverse, N = 124 D.E. 50 ans (16-76) 82 % embonpoint / obésité 52 % tabac actif ou ancien 40 % syndrome métabolique 27 % hypogonadisme (avec  de libido et du volume testiculaire) Somani B, et al. B J Urol Int, 2010

Syndrome métabolique et dysfonction érectile Plusieurs études ont démontré une moins bonne réponse aux inhibiteurs de la PDE5 lorsque la dysfonction érectile est associée au syndrome métabolique. Kobayashi, et al. Int J Impot Res 2006;18:302-305 Setomi, et al. J Sex Med 2008;5:1443-1450 Chez les hommes ayant le SM et un hypogonadisme, le remplacement en testostérone améliore la réponse érectile aux inhibiteurs de la PDE5. Greco, et al. Eur Urol 2006;5:940-947

Rôles des androgènes: fonction érectile Maintient de la fonction endothéliale normale Maintient du tissu fibro-élastique Maintient du tissu musculaire lisse Maintient la structure nerveuse Maintient de la libido Traish AM. Journal of Andrology 2009;4:363-369 Corona G. Nat Rev Urol 2010;7:46-56

Traitements pour améliorer la fonction sexuelle Traiter le syndrome métabolique: Exercice Perdre du poids lentement Metformine Traiter l’hypogonadisme: avec fertilité diminuée testostérone avec fertilité préservée hCG (pompe LH-RH) inhibiteur de l’aromatase Il n’y aucun avantage à donner de la testostérone si le niveau sanguin est N

Traitements pour améliorer la fonction sexuelle Traiter le syndrome métabolique: 1)  Exercice +  Poids lentement = peu d’étude  fonction érectile 30 % 2) Metformine: pas d’étude directement sur ce sujet Esposito K, et al. 2004 JAMA Du Plessi SS, et al. 2010 Nat Reviews Higher testosterone concentrations in type 2 diabetic men treated with metformin. Varanasi A, abstract P1-400 ESM 2010

Tx de l’hypogonadisme pour améliorer la fonction sexuelle Étude phase III, randomisée, contrôlée, double aveugle N =184 SM et testo <12 (moy: 52 ans, BMI 35, testo 8) 30 semaines 165 Testo undécanoate 1000 mg IM temps 0, 6, 18 sem vs 65 injection placebo Le traitement a améliorer la dépression (BDI) la fonction érectile (IIEF) Giltay EF, et al. 2010 J Sex Med;7:2572-2582

Tx de l’hypogonadisme pour améliorer le syndrome métabolique The Moscow study: a randomized, placebo-controlled, double-blind trial of parenteral testosterone undecanoate on the metabolic syndrome components and body composition. significative: poids, BMI, taille, ratio taille/hanche, insuline, leptine  non significative: CRP, IL1, TNFalpha Pas d’effet sur: glycémie, lipides, IL6, IL10 Tishova Y, et al. 2010, abstract P681 ECE.

Hypothalamus LH-RH Testostérone exogène: Aromatase =  estradiol (-) LH-RH Hypophyse FSH LH = Testo 1X Testicule Tissu adipeux Sertoli Leydig DHT Testostérone Estradiol 1 X aromatase Testostérone exogène: Aromatase =  estradiol LH-RH, LH et FSH Spermatogénèse Volume testiculaire  gynécomastie 5α-réductase

Traiter l’hypogonadisme en préservant la fertilité hCG: human chorionic gonadotropin Agit sur le récepteur LH Fiole de poudre 10 000 UI à diluer dans 10 ml 1000 UI / ml Dose: 500 UI (0.5 ml) sc q 2 jours mesurer la testostérone totale 1 mois plus tard la dose de 500 UI à la fois ad testostérone normale dose α poids: leptine et l’insulinémie   réponse des cell. de Leydig à l’hCG

Hypothalamus LH-RH pulsatile hCG: Testostérone N Fertilité N (-) LH-RH pulsatile Hypophyse FSH hCG = Testo 1 X Testicule Sertoli Leydig DHT Testostérone Estradiol 40 X aromatase hCG: Testostérone N Fertilité N Volume testiculaire N 5α-réductase

Traiter l’hypogonadisme en préservant la fertilité Inhibiteurs de l’aromatase:  Estrogène =  inhibition centrale =  LH, Testostérone, spermatogénèse (Testolactone): qid, effet inhibiteur surrénalien Anastrazole Letrozole Anastrazole 1 mg die N =140  testostérone totale  spermatogénèse  estrogènes Raman, et al. 2002 J Urol;167624-629

Traiter l’hypogonadisme en préservant la fertilité Letrozole 2.5 mg 1x par semaine N =12 BMI > 35 testo. totale < 8 nmole/L 6 mois 48 ans Dès la sixième semaine:  estradiol 123 à 58 pmole/L  LH 4.4 à 11.1 UI/L  testo. totale 5.9 à 19.6 nmole/L  testo. libre 163 à 604 pmole/L Suggère 0.5 mg 2x par semaine Loves S, et al. 2008 Eur J Endocrinol;158:741-747

Conclusions Le syndrome métabolique est fréquent. Le SM est associé avec la DE et l’hypogonadisme. On doit rechercher l’hypogonadisme et sa cause pour mieux orienter le traitement Le traitement doit tenir compte du désir de fertilité du patient

Comment traiter ? Testostérone en injection Delatestryl ® (énanthate) 200 mg / ml fiole de 5 ml Depot testo ® (cypionate) 100 mg / ml 2) Timbre de testostérone Androderm ® timbre de 5 mg 3) Gel de testostérone Androgel ® sachet de 5 et 2.5 g pompe à 1.25 g / dose Testim 1 % tube unidose 4) Comprimé de testostérone undécanoate Andriol ® comprimé de 40 mg

Niveaux sanguins de la testostérone selon le mode d’administration Injection IM ou sc q 2 semaines mesuré la testo la veille de l’inj. Timbre cutanée q 24 heures mesuré la testo n’importe quand Gel cutanée q 24 heures

Énanthate de testostérone en injection Delatestryl ® 200 mg / ml fiole de 5 ml Peux se donner par voie sous-cutanée avec seringue de 1 cc et aiguille 25G 5/8 Dose: 50 mg (0.25 ml) sc q 2 semaines Mesurer la testo totale la veille de l’injection 2 mois plus tard dose de 50 mg à la fois Si le patient ressent les fluctuations, on peut injecter une plus petite dose à chaque semaine ou q 10 jours.

Injection sous-cutanée de testostérone

AVANTAGES DÉSAVANTAGES 1) Énanthate de testostérone $ 25.00 / fiole injections $ 5 à 10 / mois fluctuations 2) Timbre de testostérone facile à appliquer irritation peau apparence $ 110.00 / mois Gel de testostérone facile à appliquer irritation peau

Surveillance clinique et biochimique du traitement Cliniques: douleurs à l’injection ou irritation de la peau fluctuation de l’effet ? gynécomastie acnée caractère plus incisif prostatisme ou apnée ? Laboratoire: 6 mois puis aux années Testo. tot. PSA / TR FSC: Ht En plus: glycémie à jeun bilan lipidique