LE ROLE DES CYTOKINES Professeur Lionel Prin – Immunologie – Lille 2 ENTRE H OSPITALIER R EGIONAL U NIVERSITAIRE DE L ILLE LE ROLE DES CYTOKINES Professeur Lionel Prin – Immunologie – Lille 2 Université de Lille – Nord de France

Régulation post transcriptionnelle Cytokines "Messagers de la communication cellulaire" Glycoprotéines (8 à 50 kDa) Immunité naturelle (LPS  TLR4) adaptative (peptide -HLATCR) Activation Transduction ADN ARN Produit = cytokine ou Récepteur de cytokine Transcription Traduction Régulation post transcriptionnelle (Glycosylation) Facteurs de transcription

Immunité Naturelle Reconnaissance Les Signaux Current Opinion in Immunologie, 2002, 14 (6), 744-59

Implication des cytokines A toutes les étapes de la réponse immune CPA Présentation antigénique (INFg ö HLAII) Inducteur Prolifération T G1 S (IL-2) Mobilisation (Cytokines, Chimiokines ) Expression des «adhésines» (TNF) Adhérence / Diapédèse Domiciliation Effecteur Maturation BLc PL (IL-10, IL-6) Commutation Bm Be (IL-4, IL-13) Activation T Lc (TNF, IFN)

Le réseau des Cytokines : Un réseau en connexion avec les grands systèmes de communication Equilibre Homéostasie STRESS Réponse adaptée Hématopoïèse Métabolisme Hépatique Système nerveux Hormonal Equilibres Nutrionnels Osseux I m u n Réponse adaptée Inter-dépendance des systèmes biologiques

(-) Inter-dépendance des systèmes Neuro - Immuno - Endocriniens Gluco corticoïdes Système immunitaire (-) Infection ACTH CRH 1 SNC Informations Infection Traduction biologique Système immunitaire 2 Système immunitaire : Un "organe des sens" ? IL-1  CRF + J'en veux pour meilleur exemple, une notion très classique : On sait depuis longtemps qu’un stress qu’il soit d’origine physique (un traumatisme cérébral, ou même un effort physique important) ou émotionnel (le stress des examens par exemple), peut générer une sensibilité accrue aux infections bactériennes Les voies de communication entre le SNC et le système immunitaire empruntent l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien par l'intermédiaire du CRH, de l'ACTH et des glucocorticoïdes qui possèdent des actions anti-inflammatoires et immunosuppressives et retentissent ainsi sur les fonctions du système immunitaire. On connaît également le retentissement de l'état psychique sur une crise d'asthme ou sur une maladie auto-immune. Enfin certains médicaments comme les anesthésiques centraux agissent directement sur le système nerveux central retentissent sur la qualité de la réponse de l'organisme au stress chirurgical. 8

Propriétés des cytokines A B C Pléïotropisme Sources multiples 1 2 3 Cascade Compétence (réceptivité) Coordination : réseau exemple = TNF D Réponse A Redondance

Cytokines : Différents types d'action en fonction de la "distance" Autocrine : producteur = consommateur Paracrine consommation à courte distance "Endocrine" consommation à grande distance

Familles des Cytokines Interleukines : IL-1 ... IL-18 Interférons : IFNa, IFNb, IFNg Colony Stimulating Factor (CSF) : GM/M/G-CSF Tumor Necrosis Factor : TNF, LTa, LTb Facteurs de croissance : PDGF, FGF, EGF... Chimiokines : a/ CxC (IL-8) b/CC (éotaxine) Nombreuses cytokines Action en cascade Multiples cellules productrices Synergie / Addition Antagonisme Redondance Pléïotropisme Anarchie ? Coordination

Coordination : homéostasie Le "réseau" des Cytokines Système neuroendocrinien Réaction inflammatoire Réponse Immune Métabolismes osseux hépatique Hématopoïèse Anarchie : pathologie Coordination : homéostasie ? GM-CSF ... EPO... IL-3 ... IL-5 ... IL-7... Action en réseau

Cytokines : Des effets "équilibrés" IMC IMH - Th2 Th1 IL-10 TGF-b TNF Anti-inflammatoires IL-10 TGF-b IL-1RA Pro-inflammatoires TNF IL-1 IL-6 IL-12 IL-18 IFN-g IL-17 Th17 IMC IMH IFNg IL-4, IL-5 - Inhibition réciproque Th1 Th2

Fonction des Cytokines Effets biologiques élémentaires Biodisponibilité 1/2 vie Matrice extracellulaire Place dans le réseau Concentration : 10-9 à 10-12 M/L Agonistes Antagonistes Compétence des cellules cibles "récepteurs" Études in vitro Pertinence in vivo

Familles de récepteurs Exemple: IL-1R Apparentés à la super famille des Ig Famille des Récepteurs à l'IL-8 NH2 COOH Exemples : IL-8 R, C5a-R, PAF-R fMLP-R Exemple: Chaîne a : IL-3R, IL-5R, GM-CSF R Chaîne b : chaîne commune Récepteurs des hématopoïétines c Famille des Récepteurs des interférons Exemples : IFNa /b, IFNg Famille des Récepteurs des TNF Exemples : TNFa , LT CD40-L CD95-L Activation Apoptose

Récepteurs de cytokines Voies de signalisation

"Du normal ... au pathologique" Cytokines : "Du normal ... au pathologique" Homéostasie Déficit de production Excès de production Morbidité

Manipulation de la RI Rôle des cytokines Cytokines - cytokines recombinantes IFNa (hépatites) IFNg (leishmanioses viscérales) ... IL-2, TNF (cytotoxicité anti-tumorale) ... IFNa (leucémies à tricholeucocytes) Facteurs de croissance (aplasies) Anti-cytokines Anti-TNF (choc septique  efficacité = ) Maladies inflammatoires chroniques (anti-IL-6, anti-TNF…) Récepteurs solubles TNFs Anti- récepteurs de cytokines Anti IL-1 récepteur