Neuroplasticité et pharmacologie de la dépression Avec la collaboration des Dr R. De Beaurepaire, P. Nuss, P. Vandel, J.A Meynard, F. Thibault, G. Shadili, F. Kochman et R. Schwan

Pharmacologie et dépression – Introduction Les modèles animaux de dépression sont des modèles de stress chronique - Perturbations des conditions de vie - Stress de relation dominant/dominé (Tupaya) Au niveau cellulaire et topographique : - Mécanisme physiopathologique de la dépression - Identification des cibles pharmacologiques antidépressives Czéh et al. , 2007 2

Neuroplasticité : effets neurotoxiques des stress chroniques Modifications aboutissant à une réduction du volume de l’hippocampe B Czéh, PJ Lucassen - European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience, 2007 Czéh et al. , 2007 3

Transporteurs du glucose Mécanismes impliqués Stress, dépression Facteurs trophiques Support énergétique CRF, Cortisol Glutamate AMPA Cellules gliales GR Ca 2+ Transporteurs du glucose BDNF Oxygène Capacité énergétique Support trophique radicaux libres Atrophie et mort neuronale Inhibition de la neurogenèse hippocampique De Duman, McEwen & Sapolsky 4

Le lithium rétablit le volume de la substance grise 1,10 1,08 1,06 1,04 1,02 1,00 0,98 Volume de substance grise (normalisé) * Volume de substance grise en cm3 Volume Initial Lithium Moore GJ et al. Lancet. 2000 Oct 7;356(9237):1241-2

Le lithium prévient l’atrophie dendritique induite par le stress Lithium sans stress Pas de stress Stress Stress et lithium Témoin Lithium Stress Stress + lithium Témoin Lithium Stress Stress + lithium Wood GE et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101(11):3973-3978

Effets neurotrophiques du valproate Pousse dendritique  Survie cellulaire  Yuan PX et al. J Biol Chem. 2001 Aug 24;276(34):31674-83

Inhibition de la recapture Modification de la neuroplasticité en réponse au traitement antidépresseur Inhibition de la recapture de la dégradation de la Na ou de 5-HT bAR 5-HT4,7 Adénylyl Cyclase Gs AR 5-HT1A Gi/o PDE Inhibiteur Ca2+-dépendant ou MAP cascade kinase cAMP Neuroplasticité : -Synaptogenèse, -Dentrogenèse, -Neurogenèse PKA CREB noyaux BDNF/trkB

Neuroplasticité : des voies d’abord différentes ? BDNF ? Glutamate ? Stress et glucocorticoïdes ? Autres voies ?

Le BDNF produit un effet antidépresseur dans le modèle “Learned Helplessness” Veh BDNF BDNF Nombre d’échecs * Sal 0,05 0,25 1,00 0,25 0,25 Veh IES IES+IMI BDNF (µg) NT-3 NGF (µg) *P<.0,05 vs témoin. D’après R. DUMAN. CINP 2008

Traitement Antidépresseur et BDNF Le traitement antidépresseur et le BDNF dans l’hippocampe en administration chronique, mais non en aigu 200 * * * 150 * * BDNF RNAm (% of Veh) 100 50 Veh STL DSP TCP FLX ECS MOR COC HAL COC = cocaine; DSP = désipramine; ECS = choc électroconvulsif; FLX = fluoxétine; HAL = halopéridol; MOR = morphine; STL = sertraline; TCP = tranylcypromine; Veh = vehicule. D’après R. DUMAN. CINP 2008

Action des antidépresseurs et neurogenèse Mécanismes « neurogenèse-dépendants » Influent sur les fonctions du gyrus denté : Encodage Excitabilité du gyrus denté ? Antidépresseurs Effets sur le comportement Mécanismes « neurogenèse indépendants » Hippocampe Cortex préfrontal Amygdale Noyaux accumbens Axe HHS Antidépresseurs Sahay A, Hen R. Adult hippocampal neurogenesis in depression. Nat Neurosci. 2007 Sep;10(9):1110-5.

Le traitement antidépresseur augmente la neurogenèse dans l’hippocampe adulte 8 000 * * 6 000 * * BrdU marqué Cells/DG 4 000 2 000 Témoin ECS TCP FLU REB 14 jours 2 hr 24 hr antidepressant or sham Antidépresseur ou placebo BrdU analyse *P<0,05 vs témoin. DG =gyrus denté. REB = reboxétine. D’après Duman

Effets des antidépresseurs sur la neuroplasticité ?  Tous les antidépresseurs induisent une neurogenèse via la stimulation de la sécrétion du BDNF (A) Placebo (B) IMAO (C) ECT (D) IRS Malberg JE et al. J Neurosci. 2000 Dec 15;20(24):9104-10

Transmission glutamatergique dans la dépression Affinité des récepteurs NMDA réduite dans le cortex frontal de victimes de suicide Réduction GLU-GLN dans le CSF et le cortex cingulaire Réduction de la synthèse de GLN, fonction de la cellule gliale L’administration chronique d’antidépresseurs diminue la sensibilité du récepteur NMDA TCA, ISRS, IRSNa, ECT répétés Les antagonistes glutamatergiques ont des effets antidépresseurs Eg, lamotrigine, riluzole, kétamine, scopolamine Nowak G, et al. Brain Res 1995; 675 157-164 - Drevets et al. In: Neurobiological Foundation of Mental Illness; Oxford Press, 2004 - Sibson et al. 1998. PNAS, 95: 316-21 - Paul IA, et al. J Pharmacol Exp Ther 1994; 269(1) 95-102 - Sporn & Sachs, J Clin Psychopharmacol 1997; 17(3) 185-189; Furey & Drevets, Arch Gen Psych, In press - Senacora et al 2005

Augmentation de la neurogenèse par blocage (MK-801) des récepteurs NMDA Antagoniste NMDA. Mais aussi migration, neurones matures, fonction (phosphorylation de ERK). 15 Okuyama et al. (2004) J of NeuroChem, 88: 717-725.

d’une exposition brève/longue au glutamate sur les épines dendritiques Effets opposés d’une exposition brève/longue au glutamate sur les épines dendritiques de neurones hippocampiques en culture Exposition brève : + Exposition longue : - Ces travaux montrent bien la dualité d’action du glutamate. Sur ces images on constate les effets opposés d’une brève exposition au glutamate qui stimule la formation d’épines dendritiques vs une longue exposition, qui, sur les épines dendritiques de neurones hippocampiques, montre une atrophie dendritique probante. La transmission glutamatergique perturbée lors d’un épisode dépressif joue ainsi un rôle important dans la survenue des altérations de la neuroplasticité. C’est justement parce que Stablon agit spécifiquement sur la régulation de la transmission glutamatergique, qu’il est le seul antidépresseur doté de propriétés neuroprotectrices et neuroréparatrices. Segal et al. (2000) TINS 23:53-57 Segal et al. (2000) TINS 23:53-57

Le glutamate, une voie vers une meilleure prise en charge de la dépression ? Action plus rapide ? Protection à long terme ? Prévention des récidives ?

Effets différentiels du stress, de la fluoxétine et de la tianeptine sur la libération de glutamate dans l’amygdale chez le rat Reznikov et al. , 2007 19

Le système glutamatergique, un rôle clé dans la neuroplasticité neurone astrocyte neuronal death EAAC1 AMPA receptor NMDA Récepteur métabotropique [CA2+] ROS LTP GLT1 and GLAST La tianeptine et les thymorégulateurs protègent des effets neurotoxiques du glutamate McEwen BS et al. Eur Psychiatry. 2002 Jul;17 Suppl 3:318-30.