ATV vs ATV/rBMS 089 LPV/r mono vs LPV/r + ZDV/3TCMONARK LPV/r QD vs BIDM M A5073 ATV/r vs FPV/rALERT FPV/r vs LPV/rKLEAN SQV/r vs LPV/rGEMINI ATV/r vs LPV/rCASTLE DRV/r vs LPV/rARTEMIS Comparaison des IP vs IP

Molina JM. Lancet 2008;372: CASTLE Schéma d'étude Objectif –Non infériorité de ATV/r vs LPV/r à S48 : % ARN VIH < 50 c/ml, analyse en intention de traiter, réponse virologique confirmée, non compléteur = échec (RVC, NC = E) (borne inférieure de lIC 95 % bilatéral de la différence = - 10 %, puissance de 90 %) ATV/r 300/100 mg QD TDF/FTC fdc QD LPV/r 400/100 mg BID TDF/FTC fdc QD Randomisation* 1:1 Sans insu > 18 ans Naïfs d'ARV ou < 1 semaine de traitement ARV antérieur ARN VIH > c/ml Pas de restriction sur CD4 *Randomisation stratifiée sur ARN VIH ( c/ml) à la pré-inclusion et la région géographique Etude CASTLE : ATV/r QD vs LPV/r BID, en association à TDF/FTC n = 443 n = 440 S48S96

CASTLE Etude CASTLE : ATV/r QD vs LPV/r BID, en association à TDF/FTC ATV/r n = 440 LPV/r n = 443 Age médian, années3436 Femmes31 % ARN VIH (log 10 c/ml), médiane5,014,96 ARN VIH > c/ml51 %47 % CD4 (/mm 3 ), médiane CD4 < 50 /mm 3 13 %11 % Co-infection VHB / VHC5 % / 9 %5 % / 7 % Interruption avant S489 %13 % Pour manque defficacitén = 5n = 8 Pour effet indésirablen = 10n = 14 Interruption à S48 ou au-delà3 % Pour manque defficacitén = 7n = 1 Pour effet indésirablen = 1 Caractéristiques à l'inclusion et devenir des patients LPV/r administré sous formes de capsules molles au cours des 48 premières semaines Molina JM. Lancet 2008;372:646-55

ARN VIH < 50 c/ml (ITT) Augmentation moyenne des CD4/mm 3 à S48 (données observées) : 203 (ATV/r) vs 219 (LPV/r) J0ATV/rLPV/r ARN < c/ml ARN > c/ml 82 % 74 % 81 % 72 % ARN VIH < 50 c/ml à S48 (RVC, NC = E) selon ARN VIH à J0 Réponse au traitement à S48 Analyse post hoc : réponse virologique moindre lorsque les CD4 étaient plus bas à linclusion avec LPV/r (p = 0,0085) mais pas avec ATV/r (p = 0,51) Etude CASTLE : ATV/r QD vs LPV/r BID, en association à TDF/FTC Molina JM. Lancet 2008;372: % IC 95 % de la = - 3,8 ; 7, Analyse principale IC 95 % de la = - 3,6 ; 7,4 ATV/r (n = 440) LPV/r (n = 443) RVC, NC = ETLOVR CASTLE RVC, NC = E : réponse virologique confirmée, non compléteur = échec

CASTLE Etude CASTLE : ATV/r QD vs LPV/r BID, en association à TDF/FTC Echec virologique –Définition : non obtention dun taux confirmé dARN VIH 400 c/ml après lobtention dun taux confirmé dARN VIH < 400 c/ml sans resuppression, ou interruption pour réponse virologique insuffisante avant S48 Emergence de résistance lors des échecs virologiques ATV/r n = 440 LPV/r n = 443 Echec virologique confirmé selon la définition de létude25 (6 %)26 (6 %) Non obtention ARN VIH confirmé < 400 c/ml113 Rebond après obtention ARN VIH confirmé < 400 c/ml1017 Interruption pour réponse virologique insuffisante46 n évalués pour lémergence de mutations de résistance1920 Toute mutation de résistance aux IP Mutations de polymorphisme protéase Mutations majeures protéase * M184I/V / Mutations de résistance au TDF / TAM5 / 1 / 14 / 0 / 1 * 1 patient avec M46I et N88S ; 1 patient avec L10F, V32I, K43T, M46I, A71I, G73S, L90M Molina JM. Lancet 2008;372:646-55

Etude CASTLE : ATV/r QD vs LPV/r BID, en association à TDF/FTC Tolérance à S48 : ATV/r vs LPV/r –Effets indésirables graves survenant avec une fréquence similaire : 12 % vs 10 % –Nausées et diarrhée liées au traitement, de grade 2 à 4, moins fréquentes avec ATV/r : respectivement 4 % vs 8 %, et 2 % vs 11 % Initiation dun traitement anti-diarrhéique : 9 % vs 22 % –Ictère de grade 2 à 4 : 4 % avec ATV/r vs aucun avec LPV/r –Hyperbilirubinémie de grade 3-4 : 34 % vs < 1 % –Augmentations de grade 3-4 des triglycérides et du cholestérol total significativement moins fréquentes avec ATV/r : respectivement < 1 % vs 4 %, et 7 % vs 18 % –Modification médiane de la clairance calculée de la créatinine (Cockroft) similaire dans les 2 groupes : - 1 % –Augmentations moyennes du cholestérol total, du non-HDL-cholestérol et des triglycérides significativement moindres avec ATV/r (p < 0,0001 pour les 3 paramètres) –Utilisation dhypolipidémiants au cours des 48 semaines détude : 2 % vs 8 % CASTLE Molina JM. Lancet 2008;372:646-55

CASTLE Etude CASTLE : ATV/r QD vs LPV/r BID, en association à TDF/FTC Résumé –ATV/r QD était non inférieur à LPV/r BID, lorsque associé à TDF/FTC –La réponse virologique était similaire pour les 2 IP/r, chez les patients avec ARN VIH élevé –Les résultats suggèrent une réponse virologique réduite avec LPV/r chez les patients avec CD4 à J0 < 50/mm 3, en raison principalement dune intolérance à LPV/r chez ces patients très immunodéprimés –Emergence de mutations majeures de résistance aux IP chez 2 patients sous ATV/r patients et aucun sous LPV/r –Lincidence de la diarrhée et des nausées était moindre avec ATV/r que avec LPV/r –Lincidence dune hyperbilirubinémie était élevée avec ATV/r, mais moins de 1 % des patients ont interrompu le traitement pour ictère –Les augmentations des lipides étaient moins importantes avec ATV/r Molina JM. Lancet 2008;372:646-55

CASTLE Etude CASTLE : ATV/r QD vs LPV/r BID, en association à TDF/FTC Conclusion –ATV/r QD a démontré une efficacité antivirale similaire à LPV/r BID, lorsque associé à TDF/FTC (1) Avec moins dintolérance gastro-intestinale Mais un taux plus élevé dhyperbilirubinémie –A S96 (2), un taux dARN VIH < 50 c/ml était obtenu chez 74 % des patients avec ATV/r vs 68 % avec LPV/r (p < 0,05 dans lanalyse en ITT) confirmant la non infériorité de ATV/r par rapport à LPV/r –Les données de tolérance à S96 confirment les résultats de S48 Les effets indésirables gastro-intestinaux liés au traitement étaient plus fréquents avec LPV/r Lhyperbilirubinémie et/ou lictère était leffet indésirable le plus fréquent avec ATV/r Les augmentations des lipides étaient significativement plus importantes avec LPV/r –Ces résultats étayent la recommandation actuelle de ATV/r + TDF + FTC QD comme un des choix préférentiels pour le traitement de 1 ère ligne des patients infectés par le VIH (1) Molina JM. Lancet 2008;372: ; (2) Molina JM. JAIDS 2010;53:323-32