La combinaison Naltrexone SR/Bupropion SR est-elle efficace pour la perte de poids chez les patients adultes obèses, non-diabétiques? Par Catherine Lemieux UMF Cité-de-la-Santé Supervisé par Dr Géraldine Layani 31 mai 2019

Project analysis slide 2 Statistiques Project analysis slide 2 5 millions de Canadiens sont obèses (2014) Prévalence augmentera dans les prochaines décennies Obésité au Canada Associée à de multiples problèmes de santé 30% bénéficieraient d’un traitement ou suivi médical Coût annuel: 5-7 milliards 9 milliards en 2021 1 décès prématuré sur 10 chez les adultes de 20-64 ans Obesity Canada, https://obesitycanada.ca/obesity-in-canada

Project analysis slide 3 Introduction Project analysis slide 3 MALADIE MULTIFACTORIELLE CIBLE DE PERTE DE POIDS HABITUDES DE VIE CHIRURGIE BARIATRIQUE TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE Mécanismes hormonaux complexes régulant l’appétit Orlistat (Xenical) Liraglutide (Saxenda) ↓ 5-10% est bénéfique ↓ 20-30% Bénéfices majeurs Très efficace, mais… Accès limité Risques Complications Faible adhérence «Binge» et «cravings» Perte 5% améliorerait le contrôle des glycémies et le risque de comorbidités, améliore la qualité de vie et diminue la mortalité Sibutramine: retrait du marché vu risque événement cardiovasculaire. Orlistat: perte poids modérée mais approuvée pour long terme (-2.9 kg à 1 an) et effet 2nd GI (stéatorrhée). Obesity Canada, https://obesitycanada.ca/understanding-obesity/much-weight-lose-healthy

Project analysis slide 3 Introduction Project analysis slide 3 Approbation en décembre 2018 par Santé Canada de la combinaison Naltrexone SR/Bupropion SR (Contrave) pour la perte de poids Activation synergique des neurones POMC: effet anorexigène Diminution des «binge» en régulant le circuit de récompense MARKET ANALYSIS TECHNICAL ANALYSIS FINANCIAL ANALYSIS ECONOMIC ANALYSIS Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit, sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna aliqua. Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit, sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna aliqua. Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit, sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna aliqua. La combinaison NaltrexoneSR/BupropionSR est-elle efficace pour la perte de poids chez une population adulte obèse, non-diabétique, comparativement au placebo ou soins usuels? Bupropion inhibiteur de la recapture dopamine et norépinéphrine Augmente activité neurones POMC de l’hypothalamus (effet anorexigène). Augmente la dopamine donc module le circuit de récompense en diminuant les binge. Séparément, peu de perte de poids. Mais combiné, activation synergique

Project analysis slide 4 Méthode Project analysis slide 4 Mots-clés (MESH) 5 articles exclus selon critères Filtre «Clinical Trial» appliqué « Naltrexone » AND 126 articles 10 articles Recherche PUBMED 5 articles retenus « Bupropion » AND « Weight loss » Analyse des résultats grâce à une grille

Méthode Critères d’exclusion Critères d’inclusion Études randomisées Français ou anglais Population obèse non compliquée (non diabétique) Comparatif: placebo et/ou soins usuels Issue primaire: perte de poids Méta-analyses et revues systématiques Autres molécules étudiées Issues primaires autres que la perte de poids Population diabétique

Project analysis slide 3 Résultats Project analysis slide 3 Études Greenway et al., 2009 Greenway et al., 2010 Titre Comparison of Combined Bupropion and Naltrexone Therapy for Obesity with Monotherapy and Placebo Effect of naltrexone plus bupropion on weight loss in overweight and obese adults (COR-I): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial Lieu É.-U., 7 cliniques É.-U., 34 sites Type d’étude Randomisée, double-insu Population N= 419 N= 1742 Intervention B400 mg + N16/32/48 mg + IS B400 mg seul et N48 mg seul; +IS B360 mg + N16 ou 32 mg + IS Contrôle Placebo + interventions standards Durée 48 semaines 56 semaines Issue primaire Diminution masse corporelle (%) Proportion ayant perdu 5% et plus de masse corporelle Résultats P < 0.001; À 24 semaines: Placebo: 0.8% NB16/32: 5.4% NB48: 4.3% Proportion perte 5% et plus: 15% vs 51% 10% et plus: 2% vs 19% P < 0.0001 Placebo: 1.8% NB16: 5.0% NB32 : 6.1% Proportion perte: 5% et plus: 16% vs 48% 10% et plus: 7% vs 25% 15% et plus: 2% vs 12% MARKET ANALYSIS TECHNICAL ANALYSIS FINANCIAL ANALYSIS ECONOMIC ANALYSIS Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit, sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna aliqua. Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit, sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna aliqua. 2009 NNT= 2.8 NNH= 2.8 (nausée) 2010 NNT= 3.1 NNH= 10.3 (leading to discontinuation) 16.9 nausée Population obèse non compliquée: patients 18-65 ans obèses, femmes et hommes, avec IMC 30-45 non compliqué ou IMC 27-45 avec complications (HTA contrôlée et/ou dyslipidémie) Usual care = interventions standards, soit: diète hypocalorique (déficit de 500 kcal par rapport besoins métaboliques de base) Greenway (2010): majeure partie de la perte de poids entre 28-36 semaines. Pour donner un ordre d’idée, perte de poids de 6.1 kg vs 1.4 kg (2010) après 56 semaines

Project analysis slide 3 Résultats Project analysis slide 3 Études Wadden et al., 2011 Apovian et al., 2013 Halseth et al., 2017 Titre Weight Loss With Naltrexone SR/ Bupropion SR as an adjunct to Behavior Modification: The COR-BMOD Trial A Randomized, Phase 3 Trial Of Naltrexone SR/ Bupropion SR on Weight and Obesity-related Risk Factors (COR-II) Method-of-Use Study of Naltrexone SR/ Bupropion SR on Body Weight in Individuals with Obesity Lieu É.-U., 9 sites É.-U., 36 sites Non spécifié Type d’étude Randomisée, double-insu Randomisée, contrôlée, ouverte Population N= 793 N= 1496 N= 242 Intervention B360 mg + N32 mg + BMOD (Group Behavior Modification) B360 mg + N32 mg + IS B360 mg N32 mg + Comprehensive Lifestyle Intervention (CLI) Contrôle Placebo + thérapie adjuvante BMOD Placebo + IS Pas de placebo. IS Durée suivi 56 semaines 78 semaines Issues primaires Diminution masse corporelle (%) Proportion ayant perdu 5% et plus de masse corporelle Résultats P < 0.001 Contrôle: 5.1% NB32 : 9.3% Proportion perte 5%: 42.5% vs 66.4% 10% et plus: 20.2% vs 41.5% 15% et plus: 10.9% vs 29.1% Placebo: 1.2% NB32: 6.4% Proportion perte 5%: 17.1% vs 50.5% 10% et plus: 5.7% vs 28.3% 15% et plus: 2.4% vs 13.5% P < 0.05; À la 26e semaine: Contrôle: 0.94% NB32: 9.46% Proportion perte 5%: 12.2% vs 84.5% 10% et plus: 3.7% vs 42.3 15% et plus: 0% vs 12.7% MARKET ANALYSIS TECHNICAL ANALYSIS FINANCIAL ANALYSIS ECONOMIC ANALYSIS Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit, sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna aliqua. 2011: NNT 4.2 NNH = 21.7 (nausea leading to discontinuation) 2013: NNT = 3 NNH = 17.2 (nausea leading to discontinuation) 2017: NNT 1.4 NNH 4.6 (leading to discontinuation) Apovian: re randomisation chez patients du groupe NB32 si perte de poids insuffisante (de moins de 5%) pour évaluer l’effet d’une augmentation de la dose (donc 1 groupe de 32 mg et 2e groupe de 48 mg) Par ailleurs, No modérée et transitoire effet indésirables le plus fréquent (29.8-40%)

Project analysis slide 10 Résultats Project analysis slide 10

Project analysis slide 3 Discussion Project analysis slide 3 Placebo et/ou soins usuels: 0.8% à 1.8% NB32: 5.4% à 6.4% (cible visée) en moyenne NB32: perte de poids de 5% et plus chez environ 50% des patients, contre 15% à 17.1% pour le placebo (NNT 2.8-3.1) Si interventions comportementales visant le changement des habitudes de vie: 9.3% à 9.46% (NNT 1.4 et 4.2) Par ailleurs, amélioration des bilans paracliniques et échelle de qualité de vie: impact clinique? MARKET ANALYSIS TECHNICAL ANALYSIS FINANCIAL ANALYSIS ECONOMIC ANALYSIS ECOLOGICAL ANALYSIS Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit, sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna aliqua. Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit, sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna aliqua. Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit, sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna aliqua. Perte de poids placebo de 0.8 à 1.8% (dans les valeurs attendues d’études antérieures): dépend surtout de la durée du traitement avant la mesure (0.8 et 0.94% lorsque prise à 24-26 sem vs lorsque mesure prise à 56 sem, perte poids 1.2-1.8%)

Project analysis slide 8 Discussion Project analysis slide 8 VALIDITÉ INTERNE VALIDITÉ EXTERNE ÉRC avec placebo, à double-insu Résultats reproductibles Groupes comparables Analyse primaire avec LOCF et « modified ITT » Population É.-U. similaire à la nôtre Analyse de covariance ne révélant pas de fluctuation pour sexe, âge, ethnie, IMC de base POINTS FORTS Randomisation limitant les biais de confusion et de sélection (quoique non décrit dans Greenway 2009) Possibilité de biais de suivi et d’évaluation de par le design d’Halseth et al. Possibilité de biais d’attrition: perte au suivi quand même importante dans toutes les études, mais si limitée par l’implication d’une majorité de patients grâce au mITT et LOCF. Peut avoir diminué les résultats cependant. Halseth et al. (2017): étude ouverte Financement par l’industrie Pas de contrôle pour plusieurs facteurs confondants Faible taux de complétion Généralisation externe limitée vu population ♀ caucasienne, sans comorbidités Programme intensif visant le changement d’habitudes de vie POINTS FAIBLES

Project analysis slide 3 Conclusion Project analysis slide 3 Études avec risque de biais modéré Bénéfices modérés; perte de poids moyenne de 5.4% à 6.4% Traitement adjuvant à un processus de changement des habitudes de vie MARKET ANALYSIS TECHNICAL ANALYSIS Impact sur la morbidité et la mortalité? Études futures: impact sur mortalité cardiovasculaire ainsi que l’innocuité (étude LIGHT publiée dans le JAMA terminée précocement dû à fuite des données) et comparaison directe avec autres tx pharmaco pour l’obésité. Persistance de la perte de poids? Possibilité d’utiliser cette molécule; dans dernier guideline canadien, pas recommandé d’offrir ce Rx de routine. Pas d’études de comparaison directe avec d’autres traitements pharmacologiques Prise de décision partagée avec les patients

Project analysis slide 3 Bibliographie Project analysis slide 3 Apovian CM, Aronne L, Rubino D, Still C, Wyatt H, Burns C, et al. A randomized, phase 3 trial of naltrexone SR/bupropion SR on weight and obesity-related risk factors (COR-II). Obesity. mai 2013;21(5):935‑43. Brauer P, Gorber SC, Shaw E, Singh H, Bell N, Shane ARE, et al. Recommendations for prevention of weight gain and use of behavioural and pharmacologic interventions to manage overweight and obesity in adults in primary care. Canadian Medical Association Journal. 17 févr 2015;187(3):184‑95. Greenway FL, Dunayevich E, Tollefson G, Erickson J, Guttadauria M, Fujioka K, et al. Comparison of Combined Bupropion and Naltrexone Therapy for Obesity with Monotherapy and Placebo. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1 déc 2009;94(12):4898‑906. Greenway FL, Fujioka K, Plodkowski RA, Mudaliar S, Guttadauria M, Erickson J, et al. Effect of naltrexone plus bupropion on weight loss in overweight and obese adults (COR-I): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet. août 2010;376(9741):595‑605. Halseth A, Shan K, Walsh B, Gilder K, Fujioka K. Method-of-use study of naltrexone sustained release (SR)/bupropion SR on body weight in individuals with obesity: Effect of NB Intended Use on Body Weight. Obesity. févr 2017;25(2):338‑45. Nissen SE, Wolski KE, Prcela L, Wadden T, Buse JB, Bakris G, et al. Effect of Naltrexone-Bupropion on Major Adverse Cardiovascular Events in Overweight and Obese Patients With Cardiovascular Risk Factors: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 8 mars 2016;315(10):990. Obesity Canada [En ligne]. Obesity in Canada; [cité le 1 mai 2019]. Disponible: https://obesitycanada.ca/obesity-in-canada/ Wadden TA, Foreyt JP, Foster GD, Hill JO, Klein S, O’Neil PM, et al. Weight Loss With Naltrexone SR/Bupropion SR Combination Therapy as an Adjunct to Behavior Modification: The COR-BMOD Trial. Obesity. janv 2011;19(1):110‑20. MARKET ANALYSIS FINANCIAL ANALYSIS ECONOMIC ANALYSIS ECOLOGICAL ANALYSIS Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit, sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna aliqua. Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit, sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna aliqua. Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit, sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna aliqua. Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit, sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna aliqua.

REMERCIEMENTS Superviseur: Dr Géraldine Layani Collègues résidents de l’UMF Cité-de-la-Santé