Comparaison de raltégravir (RAL) vs efavirenz ARV-trial.com Comparaison de raltégravir (RAL) vs efavirenz STARTMRK 1

Etude STARTMRK : raltégravir vs efavirenz, en association à TDF/FTC ARV-trial.com Etude STARTMRK : raltégravir vs efavirenz, en association à TDF/FTC Schéma d'étude Randomisation* 1:1 Double-aveugle S48 S96 > 18 ans Naïfs d'ARV ARN VIH > 5 000 c/ml Pas de restriction sur CD4 Pas de résistance à EFV, TDF ou FTC n = 282 RAL 400 mg BID + EFV placebo TDF/FTC fdc QD n = 284 EFV 600 mg QD + RAL placebo TDF/FTC fdc QD * Randomisation stratifiée sur ARN VIH (< ou > 50 000 c/ml) à l’inclusion et la présence d’une co-infection par un virus d’hépatite chronique Objectif Non infériorité de RAL vs EFV : % ARN VIH < 50 c/ml en analyse per-protocole, non-compléteur = échec (borne inférieure de l’IC 95 % bilatéral de la différence = - 12 %, puissance de 90 %) STARTMRK Lennox JL. Lancet 2009;374:796-806 2

Etude STARTMRK : raltégravir vs efavirenz, en association à TDF/FTC ARV-trial.com Etude STARTMRK : raltégravir vs efavirenz, en association à TDF/FTC Caractéristiques à l'inclusion et devenir des patients RAL EFV Randomisés, n 282 284 Patients randomisés traités, n 281 Age médian, années 37 36 Femmes 19 % 18 % Race blanche / noire / autre 41 % / 12 % / 47 % 44 % / 8 % / 48 % ARN VIH (log10 c/ml), médiane 5,1 5,0 ARN VIH > 100 000 c/ml 55 % 51 % ARN VIH > 50 000 c/ml 72 % 70 % CD4 (/mm3), médiane 212 204 CD4 < 50 /mm3 10 % 11 % AgHBs+ ou Ac VHC+ 6 % Interruption avant S48 24 (8,5 %) 35 (12,4 %) Pour manque d’efficacité n = 4 n = 2 Pour effet indésirable n = 8 n = 17 RAL administré en dehors des repas ou avec les repas, EFV en dehors des repas, au coucher, TDF/FTC le matin au repas STARTMRK Lennox JL. Lancet 2009;374:796-806 3

Etude STARTMRK : raltégravir vs efavirenz, en association à TDF/FTC ARV-trial.com Etude STARTMRK : raltégravir vs efavirenz, en association à TDF/FTC Réponse au traitement à S48 ARN VIH < 50 c/ml ARN VIH < 50 c/ml à S48 (analyse échec-observé) selon les paramètres à J0 * Exclusion des interruptions pour intolérance ou raison non liée au traitement 86,1 81,9 IC 95 % de la  = - 1,9 ; 10,3 91,6 89,1 Per protocole, échec-observé* = - 2,6 ; 7,7 281 282 263 258 25 50 100 75 % Analyse principale RAL EFV PP, NC =E n = J0 RAL EFV ARN < 100 000 c/ml ARN > 100 000 c/ml 92,5 % 90,9 % 89,1 % 89,2 % CD4 > 200/mm3 CD4 < 200/mm3 94,4 % 88,3 % 92,4 % 85,6 % VIH-1 de sous-type B Sous-type non-B 90,3 % 96,3 % 88,5 % Augmentation moyenne des CD4/mm3 à S48 (analyse échec-observé) : 189 (RAL) vs 163 (EFV) (p = 0,0184) STARTMRK Lennox JL. Lancet 2009;374:796-806 4

Etude STARTMRK : raltégravir vs efavirenz, en association à TDF/FTC ARV-trial.com Etude STARTMRK : raltégravir vs efavirenz, en association à TDF/FTC Tolérance à S48 RAL EFV p Effets indésirables cliniques Effet indésirable lié au traitement 44,1 % 77,0 % < 0,0001 Effet indésirable grave lié au traitement 1,4 % 1,8 % NS Interruption du traitement pour effet indésirable 3,2 % 6,0 % Effets indésirables biologiques 5,0 % 8,5 % 0,4 % EI liés au traitement d’intensité modérée à sévère 16 % 32 % Céphalées 4 % 5 % Vertiges 1 % 6 % Insomnie 3 % Fatigue Diarrhée Pas de différence dans l’incidence des autres EI survenant chez > 2 % des patients Anomalies biologiques de grade 3ou 4 LDL-cholestérol à jeun > 4,92 mmol/l Pas de différence dans l’incidence des autres anomalies (incidence < 2 %) STARTMRK Lennox JL. Lancet 2009;374:796-806 5

Etude STARTMRK : raltégravir vs efavirenz, en association à TDF/FTC ARV-trial.com Etude STARTMRK : raltégravir vs efavirenz, en association à TDF/FTC Tolérance : symptômes neuro-psychiatriques A S8 Effets indésirables du SNC : 10 % avec RAL vs 18 % avec EFV (p = 0,0149) Analyse rétrospective de sensibilité (symptômes supplémentaires) : > 1 effet indésirable du SNC : 20 % vs 52 % (p < 0,0001) La plupart des symptômes étaient modérés A S48 L’incidence cumulée des effets indésirables du SNC était significativement plus basse avec RAL : 14 % vs 23 % dans l’analyse principale (p = 0,0044) ; 26 % vs 59 % dans l’analyse de sensibilité (p < 0,0001) Ces effets indésirables étaient généralement modérés : 62 % avec RAL vs 79 % avec EFV 1 seul patient, sous EFV, a interrompu l’étude pour effet indésirable du SNC STARTMRK Lennox JL. Lancet 2009;374:796-806 6

Etude STARTMRK : raltégravir vs efavirenz, en association à TDF/FTC ARV-trial.com Etude STARTMRK : raltégravir vs efavirenz, en association à TDF/FTC Echec virologique : définition Non-réponse = ARN VIH > 50 c/ml à S24 ou lors de l’interruption prématurée de l’étude, ou interruption prématurée de l’étude sans avoir obtenu un taux d’ARN VIH < 50 c/ml Ou Rebond = après une réponse initiale, ARN VIH confirmé > 50 c/ml Emergence de résistance lors de l’échec virologique RAL n = 281 EFV n = 282 Echec virologique, selon la définition de l’étude 27 (9,6 %) 39 (13,8 %) Evalués pour l’émergence de mutations de résistance * 9 ** 7 ** Absence de données (problème technique) 1 2 Mutations de résistance à RAL + résistance à FTC / nombre testés 4 3/3 - Mutations de résistance à EFV 3 1/1 * Test génotypique réalisé seulement chez les patients avec ARN VIH > 400 c/ml ** 4 patients supplémentaires avec test génotypique et ARN VIH > 400 c/ml ont ultérieurement obtenu un taux d’ARN VIH < 50 c/ml ; 3 sous RAL : mutations de résistance à RAL chez 1/1 (2 non amplifiables) ; 1 sous EFV : pas de mutation de résistance STARTMRK Lennox JL. Lancet 2009;374:796-806 7

Etude STARTMRK : raltégravir vs efavirenz, en association à TDF/FTC ARV-trial.com Etude STARTMRK : raltégravir vs efavirenz, en association à TDF/FTC Résumé - Conclusion A 48 semaines de traitement, RAL était non inférieur à EFV, lorsque associé à TDF/FTC Sous RAL + TDF/FTC, la décroissance de la charge virale était plus rapide (significativement plus de patients avec ARN VIH < 50 c/ml aux semaines 2 à 16) Augmentation plus importante des CD4 avec RAL Lors de l’échec virologique, émergence de mutations de résistance à RAL dans la moitié des cas (pour lesquels un génotype était disponible) RAL était associé à une fréquence significativement moindre que EFV d’effets indésirables globaux ou liés au traitement, ainsi que d’effets indésirables du SNC Les modifications moyennes des lipides étaient moins importantes avec RAL qu’avec EFV RAL + TDF/FTC est une alternative à EFV + TDF/FTC pour le traitement de 1ère ligne chez les patients infectés par le VIH naïfs d’antirétroviraux STARTMRK Lennox JL. Lancet 2009;374:796-806 8