Intoxications par les nouvelles drogues Dr Bruno Mégarbane Réanimation Médicale et Toxicologique

Quelles nouvelles drogues? Opiacés de substitution Ecstasy et méthamphétamines Crack Autres produits anesthésiques Kétamine - g-OH Protoxyde d’azote… Butanediol Poppers (nitrites) Plantes… Tout est possible !!!

Explosion des trafics: Et puis arriva l’internet ….

L’imagination n’a pas de limite… 5 Août 1992 : décès de Jeff Porcaro (Toto)… Déclaration initiale : intoxication par pesticide organophosphoré Rapport d’autopsie : arrêt cardiaque causé par la cocaïne… Explication toxicologique : association des 2 ! Rolling Stone, 1992

L’imagination n’a pas de limite… Patient de 33 ans, toxicomane Découverte dans les toilettes d’une clinique, une seringue vide à ses côtés Conscient : CGS : 14, tremblements, sans π Scope : FC à 150/min SMUR : CGS : 15, PAS : 80 mm Hg, FC : 70/min. Examen clinique et ECG normaux.

L’imagination n’a pas de limite… Explications du patient… La veille : injection IV d’adrénaline (0.5 mg) + oxazepam per os : effet psychostimulant. Tentative du jour : idem avec injection de dobutamine… impossible à cause des tremblements… Lapostolle, Ann Int Med, 2002, 136: 174-5

Consommation de drogue en France Consommation au cours du dernier mois ans la population de jeunes hommes : Cannabis : 19,1 % Cocaïne : 0,7 % Héroïne : 0,6 % Ecstasy : 0,5 % LSD, champignons, colle, solvants < 0,5 % OFDT, 2000

Répartition des consommations Plateau Ecstasy Cocaïne, LSD Protoxyde d’azote Kétamine, Valium® Rohypnol® Subutex® Heroïne g-OH Ice… Diffusion large restreinte Pour initiés Descendante OFDT, 2000

L’héroïne et les opioïdes de substitution

Opiacés de substitution Objectifs de la substitution Circonstances d’intoxication Mortalité Tableau clinique Spécificités (pharmacocinétique) Pièges de l’analyse toxicologique Traitement par antidote

Objectifs de la substitution Stabiliser la consommation de toxiques illicites Diminuer l’usage de la voie intraveineuse Favoriser l’insertions des toxicomanes dans des processus thérapeutiques et sociaux Élaborer une vie sans dépendance Henrion, Bull Acad Med, 1997

Circonstances d’intoxications Développement d’un trafic Mésusage Associations aux benzodiazépines Accidents thérapeutiques Drummer, Am J Forenscic Med Pathol, 1992 Tracqui, Presse Med, 1998

Évolution du nombre d’interventions du SAMU 93 Les données cliniques : Évolution du nombre d’interventions du SAMU 93 de janvier 1995 à décembre 1999 pour une intoxication aiguë sévère aux produits opiacés / opioïdes : Intoxications aux opiacés/opioïdes - 393 survivants après hospitalisation. - 28 patients retrouvés décédés. - Réduction de l’incidence annuelle des intoxications hospitalisées. - Réduction des cas d’intoxications fatales en pré-hospitalier. Fatal Non Fatal Gueye P, et al. Addiction 2002; 97:1295-304.

Évolution du nombre de patients admis en réanimation toxicologique Les données cliniques : Évolution du nombre de patients admis en réanimation toxicologique pour intoxication aiguë sévère aux produits opiacés / opioïdes : - de janvier 1995 à décembre 1999 - - Incidence constante: 16 ± 3 patients / an. - Absence de cas de décès depuis 1996. - Réduction des overdoses à l’héroïne. - Augmentation des overdoses aux produits de substitution. Opiacés Méthadone Buprénorphine Propoxyphène Gueye P, et al. Addiction 2002; 97:1295-304. * Recueil sur 6 mois: juin 95 à décembre 95.

Tableau clinique : syndrome opioïde Tableau typique De l'empoisonnement par l'opium • Contraction de la pupille dans 19/20ème des cas. • La respiration semble souvent comme suspendue. • Les muscles sont dans le relâchement, le malade est immobile. Roche, Précis de Médecine, 1844

Étude comparative des patients admis en réanimation toxicologique Les données cliniques : Étude comparative des patients admis en réanimation toxicologique pour intoxication aiguë sévère aux produits opiacés / opioïdes : - de juin 1997 à juin 1999 - Mégarbane B, Réan Med Urg, 2000.

Spécificités des opiacés de substitution Modalités d’absorption : ingestion Cinétique de l’intoxication Pic Demi-vie Méthadone 3 h 25 h Buprénorphine 2 h 6 h Dictionnaire Vidal, 2000

Pièges de l’analyse toxicologique Une recherche urinaire négative… n’élimine pas une intoxication par méthadone, buprénorphine ou dextropropoxyphène … Une recherche urinaire positive… peut s ’expliquer par la prise d’un sirop codéiné…

Traitement de référence : l’antidote Méthadone : OUI Subutex® : NON Oui, mais… Risque de fuite --> objectif thérapeutique Demi-vie longue --> situation à risque Mauvaises indications --> évaluation respiratoire Coût

Borron SW, Hum Exp Toxicol 2002 Comparaison chez le rat de la DL 50 selon l’opiacé et en cas d’association au flunitrazépam 61,1 ± 21,9 60,3 ± 21,3 Morphine 12,4 ± 1,8 23,8 ± 5,2 Méthadone 40,4 ± 11,0 230,6 ± 49,3 Buprénorphine DL50 Opioïde + Flunitrazépam DL50 Opioïde seul Opiacé testé * * Méthode : Up and down method of Bruce Borron SW, Hum Exp Toxicol 2002

Absence d’effet d’une dose unique IV de buprénorphine Étude des effets respiratoires de la buprénorphine seule Absence d’effet d’une dose unique IV de buprénorphine sur les gaz du sang artériel chez le rat P. Gueye, et al. Toxicol Sci, 2001

Dépression respiratoire profonde et soutenue en cas d’association Étude des effets respiratoires de la buprénorphine en association Dépression respiratoire profonde et soutenue en cas d’association d’une dose unique de buprénorphine et de benzodiazépines Buprénorphine (30 mg/kg IV) ± Midazolam (160 mg/kg IP) P. Gueye, et al. Toxicol Sci, 2001

Interaction BZD - OPIOIDES Quels sont les mécanismes de cette interaction pharmacodynamique délétère ? 1- Interaction au niveau de la commande de la respiratoire A- Les systèmes GABA et opioïdes sont impliqués dans l’activité phasique et/ou tonique des neurones respiratoires B- Co-expression des récepteurs opioïdes et GABA C- Certaines BZD sont des agonistes des récepteurs d et k à fortes concentrations (midazolam, chlordiazepoxide)

1- Interaction au niveau de la commande de la respiratoire Quels sont les mécanismes de cette interaction pharmacodynamique délétère ? 1- Interaction au niveau de la commande de la respiratoire D- Voies différentes d’action : - GABA A et canal chlore - Opioïdes E- Voies communes de transduction : - GABA B Protéine GI AMPC Effet de l’interaction sur AMPC ?

2- Sommation d’effets physiologiques différents A- Benzodiazépines : Quels sont les mécanismes de cette interaction pharmacodynamique délétère ? 2- Sommation d’effets physiologiques différents A- Benzodiazépines : - Perturbation de la commande des muscles dilatateurs du pharynx (GABA A) : hypopnée, apnée obstructive - Dysfonction diaphragmatique B- Opioïdes Diminution de la réponse ventilatoire à : Une charge inspiratoire L’hypoxie L’hypercapnie

L’ecstasy et les amphétamines

Ecstasy : de la « rave » à la réalité Une molécule Une famille Un design Une soirée Une explosion Une loterie Un cocktail Une cible Un phénomène Une quête Un prix Une constante Un risque Une gageure Une inconnue

Green AR, Psychopharmacol, 1995 Une molécule : le MDMA 3,4-méthylènedioxyméthamphétamine Synthèse en 1914 : psychostimulant anorexigène Usage détourné Anodin jusqu'à la fin des années 1980 Green AR, Psychopharmacol, 1995

Une famille : les amphétamines Green RA, Psychopharmacol, 1995

Bismuth C, Concours Médical, 2001 Un design : le comprimé Bismuth C, Concours Médical, 2001

Une soirée : la « rave » Mode venue des pays anglosaxons Espace confiné Musique entraînante Jeux de lumière Danses effrénées Prolongé… Randall T, JAMA, 1992

Une explosion : la consommation Pas de statistiques fiables... des données indirectes : • MILDT Observatoire français des drogues et toxicomanies Appels aux CAP : 3 en 1987 56 en 1996 Lapostolle F, Presse Med, 1997 • Aujourd’hui: 5% des jeunes ont consommé de l ’ecstasy • Dépistage positif chez 30-50% des participants aux rave parties.

Une loterie : le comprimé 651 échantillons : 43 molécules identifiées • MDMA : 41 % de 0,2 à 97 % par échantillon • Amphétamines : 6 % • Caféine, Cocaïne, LSD, THC : 5 % • Chloroquine : 4 %, • Kétamine, g-OH, héroïne… Galliot, Psychotropes, 2000 Galliot, Presse Med, 1999 Sherlock, J Accid Emerg Med, 1999 Wolff, Lancet, 1995 « Users of esctasy… a form of lottery »

Un cocktail : la polyintoxication En France : 40 % Alcool, médicaments : 16 % Stupéfiants : cannabis, LSD, cocaïne… : 25 % Lapostolle F. Presse Med. 1997 Aux Etats-Unis : 40 % Alcool : 20 % Opiacés : 10 % Cocaïne : 8 % Médicaments : 5 % Richards JR. Am J Emer Med. 1999

Une quête : l’hyperactivité sociale Psychostimulation Ouverture d'esprit Confiance en soi Facilitation du rapprochement avec les autres Insouciance / Euphorie Sensations exacerbées Propriétés psychodysleptiques Inconstantes Méconnues Rarement recherchées Peroutka SJ, Neuropsychopharmacol, 1988

Un prix : les effets secondaires Effets secondaires mineurs : attendus et tolérés Effets secondaires graves --> décès Décès Sans surdosage ni consommation chronique Pour prise unique, dose inférieure à 150 mg Dowling GP, JAMA, 1987 Henry JA, BMJ, 1992

Effets secondaires mineurs Sensations de chaud et froid Moiteur des mains Sueurs Tension des mâchoires Nausées et vomissements Insomnie Troubles de la concentration Perte d'appétit Sécheresse buccale Envie impérieuse d'uriner Mydriase Tachycardie signes objectifs Augmentation de pression artérielle "Prix à payer" : Désagréments > danger Peroutka SJ, Neuropsychopharmacol, 1988

Un phénomène : l’agrégation Phénomène reproduit lors d’une « rave » + + +++ Syndrome sérotoninergique: Hyperactivité motrice + Hyperthermie Green AR, Psychopharmocol, 1995

Une constante : l’hyperthermie Hyperthermie maligne : origine multifactorielle • Les circonstances de prises incriminées… Milieu confiné Phénomène d ’agrégation Effort physique Fatigue non ressentie Vasoconstriction cutanée Déshydratation Rittoo DB, Lancet, 1992

Syndrome sérotoninergique  Notion d’ingestion d’un agent sérotoninergique  Présence de 3 ou lus des signes suivants : Confusion, hypomanie Fièvre Agitation Tremblements Myoclonies Frissons Hyperréflexie Incoordination motrice Diaphorèse Diarrhée  Exclusion d’une autre étiologie (infection, métabolique, sevrage)  Absence d’introduction ou de modification d’un neuroleptique (adapté de Sternbach, Am J Psychiatr 1991 ; 148 : 705-713)

Effets secondaires graves Psychiatriques Cardiovasculaires Neurologiques: Clonies Hypertonie + hyperréflexie --> rhabdomyolyse Convulsions --> État de mal Accidents vasculaires cérébraux (hémorragiques) Respiratoires Hyperthermie Métaboliques et biologiques

Un risque : le décès Le plus souvent, Trouble du rythme ou syndrome de multidéfaillance Hyperthermie maligne (43,3°C) État de mal convulsif Collapsus Coagulopathie Insuffisance rénale aiguë Hépatite fulminante Accident de la voie publique

Prise en charge Traitements symptomatiques: Réhydratation + Correction des troubles électrolytiques Traitement de la rhabdomyolyse Hyperthermie: - Refroidissement : glace souvent utile - Benzodiazépines et curares peuvent aider - Dantrolène : efficacité incertaine, indication discutée - Périactine

Une inconnue : la toxicité chronique Déficit en neuromédiateurs Colado, Pharmacol Toxicol, 1999 Altérations des performances cognitives (mnésiques, verbales, psychomotrices, visuelles…) Mc Cann, Psychopharmacol, 1999 Morgan, Psychopharmacol, 1999 Autres atteintes : psychiatriques, cardiovasculaires, hépatiques, respiratoires, infectieuses… et sociales et judiciaires...

Une gageure : l’analyse toxicologique sur site • Réaction colorimétrique • Toxicité propre à la molécule elle même "Ce n'est pas parce que le MDMA est pur qu'il est anodin » IREP. 1997

La cocaïne

Quelques dates dans l'histoire de la cocaïne : Historique Quelques dates dans l'histoire de la cocaïne : Civilisations Incas 1859 : "cocaïne" isolée - anesthésique local 1884 : premier anesthésique local Début du siècle : heures de gloire avec Freud 1903 : Coca-Cola* Années 80 : risque cardiovasculaire

Épidémiologie Aux États-Unis • Augmentation de consommation dès les années 1980. • En 1996: 15 % de la population 40 % des 25-30 ans ont consommé au moins 1 fois • Maternité de New-York : 14 % de dépistage positif. En France • Cocaïne : 1% des adultes en ont consommé. • Consommation en hausse.

Présentation Cocaïne (C17H21NO4) = Ester d'acide benzoïque Poudre blanche, hydrosoluble, instable au chauffage “chlorhydrate” = forme pure “crack”= chauffage cocaïne + bicarbonate de sodium (faible coût) ==> précipité cristallisé qui se fume avec un effet explosif “speed-ball” = cocaïne + héroïne

Propriétés pharmacologiques respectives du chlorhydrate de cocaïne et de crack COOCH3 H cocaïne OCOC6H5

Effets psychiques • Recherchés... violents, imprévisibles et intenses : Exaltation, euphorie, surestimation de soi, désinhibition, hyperactivité sociale et sexuelle • Secondairement "crash" - "post-coke blues" Dysphorie, anergie, anhédonie, anxiété et somnolence, pouvant persister plusieurs jours • Aux deux phases Conduites délictueuses auto ou hétéro agressives Troubles de l'humeur / des conduites alimentaires : fréquents

Effets cardiovasculaires Tachycardie (Sd adrénergique) HTA Troubles du rythme et de conduction (Effet stabilisant de membrane) Cardiopathie ischémique Mais aussi: - Hypertrophie ventriculaire gauche - Cardiomyopathies dilatées / Myosites - Dissections aortiques et coronaires

Aspects ECG de l’effet stabilisant de membrane:

Effets neurologiques • Tremblements • Convulsions déclenchées par une stimulation extérieure • Accidents vasculaires cérébraux (ischémiques ou hémorragiques) Aux États-Unis: Cocaïne : 1ère cause d'AVC < 35 ans Fréquence accrue avec le "crack"

Oedèmes pulmonaires lésionnels Effets respiratoires Tachypnée Bronchodilatation Oedèmes pulmonaires lésionnels Pneumothorax, pneumomédiastin (crack "sniffé")

Autres effets Hyperthermie d'origine centrale Sueurs Mydriase Troubles digestifs Diminution du débit sanguin cutané Rhabdomyolyse Insuffisance rénale aiguë

Restauration hémodynamique • Le labétalol (Trandate®) :  et b bloquant - contrôle de la tension artérielle + durée de vie courte - évite vasoconstriction périphérique et coronaire () et bronchospasme () • L'esmolol (Brévibloc®) : 1 bloquant - contrôle de la tension artérielle + durée de vie courte • Dérivés nitrés, - bloquants et inhibiteurs calciques

LSD - Diéthylamide de l’acide lysergique - Obtenu à partir de l ’ergot de seigle - Formes: buvard, micropointe (“mine de crayon“), liquide -  “Sandwich“: alterner buvard LSD et ecstasy /3h - Hallucinogène puissant: modifications sensorielles, fous rires incontrôlables, délires - Trip (de 5 à 12 h) suivi d ’une redescente désagréable (confusion, angoisse, panique, paranoïa, phobies, délire)

Intoxications par GHB - Anesthésique réservé à l’usage hospitalier - Retrait du marché aux USA - Production artisanale aisée : poudre, solution aqueuse, granulés - “Grievous Bodily harm“, Liquid Ecstasy, Fantasy, ... - Date rap drug, drogue du viol - Amnésie, ébriété, effets courts - Risques: convulsions, coma (durée 30-190 min), dépression respiratoire modérée ( > 50 mg/kg) - Association à alcool - Pas de corrélation entre concentration et durée coma

Intoxications par le 1,4-butanediol: • Solvant industriel, supplément diététiques (body building), thérapie insomnie ou dépression • 9 cas cliniques • Vomissements, incontinence fécale et urinaire, agitation, troubles de conscience, dépression respiratoire, décès (2 cas) ± toxicomanie, sd manque Doses: 1-14 g dans cas non fatal 5,4-20 g dans cas fatal Zvosec DL,NEJM, 2001

Métabolisme du 1,4-butanediol :

Cas clinique: Homme de 43 ans, ayant ingéré volontairement 30 ml (3 g) d’une solution artisanale ATD: - Toxicomane à l’héroïne sevré et substitué à la méthadone - Chimiste amateur - Consommateur régulier de g-hydroxybutyrate (GHB) Examen: - Coma (Glasgow Coma Score: 10) - Crises épileptiques généralisées - Absence de défaillance vitale TT: - Rivotril IV - 4-méthylpyrazole 10 mg/kg (700 mg) IV  Réveil rapide  Examens standards: N (absence TA ou TO) EEG: pointes - ondes généralisées Bilan toxicologique: négatif (y compris éthylène glycol, méthanol)  2 doses de 4-méthylpyrazole 10 mg/kg à la 12e et 24e

Analyse toxicologique: Concentrations plasmatiques et urinaires de 1,4-butanediol et de GHB _________________________________________________________________________________________ 1,4-butanediol acide g-hydroxybutyrique (mg/L) (mg/L) Avant administration de 4-MP Plasma: 24 Plasma: 222 Urine: 50 Urine: 925 3 h plus tard Plasma: 20 Plasma: 310 8 h plus tard Plasma: non détectable Plasma: non détectable _________________________________________________________________________________________ * les concentrations de 1,4-butanediol et d’acide g-hydroxybutyrique ont été mesurées en CPG – SM avec extraction sur phase solide-liquide, en présence de diéthylène glycol comme standard interne et séparation sur colonne trimethylsilylée. Mégarbane B. J Toxicol Clin Toxicol 2002

Intoxication par la kétamine: - Anesthésique connu depuis 30 ans - Ket, Ketty, Katovit (+ vit C et prolintane) sniffés pour effets hallucinogènes - Utilisés dans les voyages aux confins de la mort (“ Vitamine K, Spécial K “) - Risques : - dédoublement de personnalité - indifférence au monde environnant - agitation - coma - rhabdomyolyse - décès - Association opiacés, amphétamines, cocaïne, éphédrine, sélégifine.

Protoxyde d’azote Gaz conditionné, liquéfié sous sa propre pression dans des bouteilles métalliques Gaz hilarant, “ Proto “ sous forme de ballons Effets: troubles de conscience, euphorie, distorsions auditives et visuelles, sédation, vertige, angoisse, agitation, troubles digestifs Explosion (si fumeurs), traumatismes, AVP, ... Risques au long cours: tremblements, incoordination motrice, déficit en vitamine B12

Intoxication par les poppers: - Vasodilatateurs sniffés (nitrites de butyle et de pentyle) - Sensation de chaleur intense et de sensualité exacerbée - Bouffées vertigineuses immédiates - Effets secondaires: céphalées, vertiges, éruptions cutanées - Risque de méthémoglobinémie

Datura

Mécanisme de toxicité Propriétés pharmacologiques Médecines traditionnelles (Chine, Amérique du Sud) Europe : TTT de l’asthme, de la bronchite chronique Propriétés hallucinogènes  Rites religieux ou initiatiques 1970-1980 : Fins récréatives, conduites d’expérimentation Effets recherchés : Délire hallucinatoire (15 min après ingestion, durée= 1 à 2 j) Toxicité : Alcaloïdes : ATROPINE, HYOSCYAMINE, SCOPOLAMINE Selon: - variété (D. Stramonium +++) - partie de la plante (graines, fleurs, racines +++) (100 graines= 6 à 10 mg Atropine) - saison Atropine et Hyoscyamine: antagonistes compétitifs périphériques et centraux de l’ ACh Scopolamine : antagoniste compétitif de l’ACh parasympathique post ganglionnaire.

Tableau clinique Syndrome anticholinergique dose-dépendant : • Agitation psychomotrice, confusion, DTS, délire, hallucinations • Hyperthermie, syndrome pyramidal, convulsions, coma • Mydriase, trouble de l’accommodation… • Sécheresse des muqueuses, rétention urinaire… • Tachycardie sinusale, palpitations, flush cutané, HTA, collapsus… • Tachypnée Décompensation psychotique Evolution: Favorable en 24 à 48 heures. Durée moyenne d’hospitalisation : 38,5 +/- 32,3 heures. Persistance de la mydriase plusieurs jours possible. Décès lié à des troubles du comportement. Birmes, Presse Med, 2002

Traitement TTT symptomatique: anxiolytique, sédatif, anticomitial : BZD +++ Pas de NLP anticholinergique ! Béta-bloquants si tachycardie mal tolérée Décontamination digestive  Non évalué -Utilisé car ralentissement du péristaltisme dans l’intoxication -> Mais trouble de la conscience et agitation fréquents ++++ Antidote = Physostigmine Utilisation discutée et controversée • Agoniste cholinergique indirect franchissant la BHE • Durée d’action de 30 à 120 minutes • 1 à 2 mg IV, doses répétées • Indiquée dans les intoxications graves: hallucinations >48h, coma sévère, crises convulsives réfractaires, TSV, HTA sévère, hyperthermie Hanna, Clinical Neuropharmacology, 1992

Intoxication par la Datura H, 19 ans, sans ATD Etat d’agitation aiguë après ingestion d’une infusion (vodka+ feuilles de Datura) Ex. Clinique  38°C, FC= 175/min, FR= 68/min, GCS= 8 (Y1, V1, M6) Agitation extrême, mydriase bilatérale, sécheresse des muqueuses, Babinski bilatéral Hématome périorbitaire droit + fracture de la dent 11 ==> Sédation par Hypnovel, puis intubation et ventilation. Evolution Diminution du syndrome atropinique. Extubation en 24h.

Absinthe Le retour: La boisson la plus consommée au XIXe siècle en France Prohibition en 1915 Artemisia absinthium Linn (feuilles vertes et fleurs jaunes) Propriétés: herbe médicinale, stimulation de la créativité, aphrodisiaque Thujone: monoterpène isomères a (33%) et b (67%) Analogie structurale avec le THC Blocage réversible GABAA L’absinthinisme: addiction avec troubles gastrointestinaux, hallucinations auditives et visuelles, épilepsie, psychoses et suicide

Conclusion Nouvelles drogues = Nouvelle toxicité + Conduites addictives multiples et variables = les inconnues nombreuses …