Fonctions surrénalienne et corticotrope Philippe Chanson

A- Physiologie

ACTH SRA cortisol Effets métaboliques Effets anti-inflammatoires CRH Rétrocontrôle négatif Effets métaboliques Hyperglyc., lipolytique, catab. Effets anti-inflammatoires  transcr. cytokines  effets cytokines ∑ lipocortine ( Plipase A2)  prod NO  transcr gène récepteur ß2-ad  effet mol. adhésion Effets CV :  réactivité vasc. Effets hydro-électrolytiques  réabs. Na, sécr. K colon, TCD  ∑ AVP Effets SNC Réponse au stress diphasique Effets permissifs/méca. défense Effets suppr./limiter csq H. stress ACTH AH SRA Corticosurrénale (zone glomérulée) Corticosurrénale (zone fasciculée) aldostérone cortisol Réabsorption Na+ Sécrétion de K+ TCD

B- Adaptation chirurgie-réanimation

Évolution de l’ACTH et du cortisol après chirurgie ou en USI Postop: ACTH et cortisol  ACTH (J2) Cortisol reste  (par  réponse surrénalienne)  cortisol propelle à gravité du stress Évolution biphasique 1ére : mise en jeu phénomènes neuro-humoraux en réponse à agression (dlr, hypovol.. 2nde :parallèle au ∑ infl post-agressif (cytokines) Actions cortisol ++/  aiguë réactions contre hôte Chirurgie lourde Test au Synacthène cortisol ACTH Polytraumatisme cortisol ACTH

C- Problèmes diagnostiques et thérapeutiques

Femme de 29 ans…(1) ATCD HDM Pharmacienne Contraception (Minulet) Polykystose rénale familiale HDM Depuis un an, asthénie, anorexie, amaigrissement (12kg) Épisodes de « voile noir », palpitations à l’effort ou lors passage orthostatisme, vertiges à l’effort… Trandate

Femme de 29 ans…(2) Hospitalisée en Médecine FC : 92/mn (repos)  140/mn (assise)  160/mn (debout) PA : 115/85 (sans hto) Pigmentation (mais d’origine maghrébine) Bilan biologique Natrémie: 124 mmol/l , Na (u): 42 mmol/l Kaliémie: 4.2 mmol/l, K(u): 21 mmol/l TCA allongé, F. VIII: 50%, Willebrand : 64% Suspicion de phéochromocytome… NMN: 715-1029 µg/24h (N:80-360) MN: 109-159 µg/24h (N:50-250)…

Femme de 29 ans…(3) Suspicion insuffisance surrénale Décompensation… Cortisol : 3.1µg/dl (N à 8h: 12-22) ACTH : 1220 pg/ml (N à 8h: 10-60) Test au Synacthène : 3.1  3.4 µg/dl Décompensation… chute TA, tachycardie: 100/mn, natrémie : 120 mmol/l, kalièmie : 5.4 mmol/l Sérum physiologique, hydrocortisone, fludrocortisone… Bilan étiologique : Scanner surrénales… Ac anti-21hydroxylase++

ACTH Insuffisance surrénale périphérique (maladie d’Addison) CRH Rétrocontrôle négatif ACTH AH SRA Corticosurrénale (zone glomérulée) Corticosurrénale (zone fasciculée) Insuffisance surrénale périphérique (maladie d’Addison) Déficit en cortisol Déficit en aldostérone aldostérone cortisol Réabsorption Na+ Sécrétion de K+ TCD

L’insuffisance surrénale aiguë (1) Clinique : Fièvre +++ Anorexie, douleurs abdominales Asthénie, adynamie ou agitation PA basse… collapsus

L’insuffisance surrénale aiguë (2) Biologie Hyponatrémie Hyperkalièmie Acidose modérée Urée augmentée Hypoglycémie

L’insuffisance surrénale aiguë (3) Diagnostic Facile si l’histoire est connue Sinon, difficile : Y penser devant tout collapsus avec hyponatrémie et hyperkalièmie Dosage cortisol et ACTH +++ Réponse au traitement

L’insuffisance surrénale aiguë (4) Circonstances étiologiques particulières à l’Anesthésie-Réanimation Décompensation IS chronique Arrêt du traitement substitutif (vomissements, patient à jeun, malade inconscient…) Augmentation des besoins chirurgie, accouchement, infection, traumatisme…) A part : déviation du métabolisme du cortisol par inducteur enzymatique…

Pas d’effets biologiques NORMAL 6ß-Hydroxylase Cortisol 6ß OHCortisol Effets biologiques Foie Pas d’effets biologiques TRAITEMENT PAR INDUCTEUR ENZYMATIQUE (RIFAMPICINE) Rifampicine +++ 6ß-Hydroxylase 6ß OHCortisol Cortisol Foie Pas d’effets biologiques Effets biologiques

Pas d’effets biologiques ACTH NORMAL 6ß-Hydroxylase + Cortisol 6ß OHCortisol Effets biologiques Foie Pas d’effets biologiques TRAITEMENT PAR INDUCTEUR ENZYMATIQUE (RIFAMPICINE) Rifampicine +++ 6ß-Hydroxylase ACTH + 6ß OHCortisol Cortisol Foie Pas d’effets biologiques Effets biologiques

Pas d’effets biologiques ACTH NORMAL 6ß-Hydroxylase + Cortisol 6ß OHCortisol Effets biologiques Foie Pas d’effets biologiques TRAITEMENT PAR INDUCTEUR ENZYMATIQUE (RIFAMPICINE) Rifampicine +++ 6ß-Hydroxylase ACTH + 6ß OHCortisol Cortisol Foie Pas d’effets biologiques Effets biologiques

L’insuffisance surrénale aiguë (5) Circonstances étiologiques particulières à l’Anesthésie-Réanimation (suite) Hémorragie bilatérale des surrénales Hémorragie massive et spontanée Y penser +++  Échographie, scanner font le diagnostic Facteurs de risque Maladie thrombo-embolique Troubles de coagulation Postop, postpartum Sepsis

L’insuffisance surrénale aiguë (6) Diagnostic de l’hémorragie bilatérale des surrénales : Collapsus + Facteurs de risque + Tableau évocateur (douleurs abdominales, fièvre, hyponatrémie, hyperkaliémie, baisse de l’Hb…)  traitement … scanner Ultérieurement dosage du cortisol et de l’ACTH Traitement de l’ISA Hydrocortisone 100mg IV puis 50-100mg/6h Remplissage sérum salé (4000cc/24h)

L’insuffisance corticotrope (1)

Homme de 65 ans (1) ATCD HDM Pneumothorax spontané à 20 ans HTA (Sotalex®) K épidermoïde du plancher buccal (1987) opéré + RXT HDM Depuis 1 an : dysurie, pollakiurie, fièvre 38° 04/95 :biopsie adénome prostate… prostatite granulomateuse 10/95 : rétention aiguë d’urines… résection trans-uréthrale… « abcès » 01/96, fièvre 38°-38°5, ECBU- 15/05/96, prise AINS… 23/05/96 : mélena  hospit chir, fiévre 39° + pics 40°, hémoc Bilan : Écho cardiaque, RX thorax, Scanner thoraco-abdominal

Scanner abdominal

Homme de 65 ans (2) 06/06/96 Médecine Interne Origine fièvre ? Pulmonaire ? Urologique (cf épididymes) ? Sortie le 21/06/96 … BK positifs (crachats, urines…)  Anti- le 11/07/96

Radio de thorax (20/6/96)

Radio de Thorax (11/7/96)

Homme de 65 ans (2) 12/07/96 26/07/96 06/06/96 Médecine Interne Origine fièvre ? Pulmonaire ? Urologique (cf épididymes) ? Sortie le 21/06/96 … BK positifs (crachats, urines…)  Anti- le 11/07/96 12/07/96 Natrémie = 135 mmol/l, Kalièmie = 3.3 mmol/l, urée = 3.4 Rimifon : 300 mg, Rifampicine :600 mg, Pirilène : 1500 mg puis Myambutol : 1200 mg 26/07/96 Aggravation troubles de déglutition Détresse respiratoire… Intubation ventilation RX thorax : foyer de pneumopathie G sur ∑ microréticulonodulaire Asp. bronchiques : Klebsiella et Coli

Radio de thorax (26/07/96)

9h 6h 21h 3h 0h FC 140 80 DC 10 7.5 5 RS 300 500 PA 150 100 50 8 4 Dopamine Noradrénaline JO DA (µg/kg/mn Ad (mg/h) NAd (mg/h) Rempl. 2CG 3CG Adrénaline

9h 6h 21h 3h 0h 12h 15h 18h FC 140 80 DC 10 7.5 5 RS 300 500 PA 150 100 50 8 4 Dopamine Adrénaline Noradrénaline JO J1 J2 J3 J4 J5 DA (µg/kg/mn Ad (mg/h) NAd (mg/h) Rempl. 2CG 3CG HSHC * *Synacthène: t0’: 8.1 µg/dl t60’: 13.7 µg/dl

Scanner abdominal (22/08/96)

Homme de 65 ans (3) Réévaluation à distance Cortisol 8h = 6.9 µg/dl, ACTH = 18 pg/ml (N:10-60) Test au Synacthène® : Cortisol 6.9 µg/dl17.9 µg/dl Test à la métopirone :Composé S 0.24 µg/dl 7.6 µg/dl ACTH 18 pg/ml 51 pg/ml Aldostérone : 79 pg/ml (N), rénine : 4 pg/ml (N)  Insuffisance corticotrope

IRM

Insuffisance corticotrope CRH Rétrocontrôle négatif Insuffisance corticotrope Déficit en cortisol Pas de déficit en aldostérone AH SRA ACTH Corticosurrénale (zone glomérulée) Corticosurrénale (zone fasciculée) aldostérone cortisol Réabsorption Na+ Sécrétion de K+ TCD

Hyponatrémie de l’insuffisance corticotrope Insuffisance en cortisol : Hyponatrémie de dilution Sécrétion inappropriée d’ADH Hypersensibilitè à l’ADH Pas d’insuffisance en minéralocorticoïdes : Pas de fuite sodée

Selle turcique « vide » post-hypophysite (?)

21 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 O Corticoïdes Dose équiv (mg) Activ gluco-cort. Activ minéra-locort 1/2 vie plasm (mn) 1/2 vie bio (h) Double liaison C4-C5 Cétone C3 Fluor C9 Double liaison C1-C2 Méthyl C6 Méthyl C16 Hydrocortisone 25.0 1 80-115 8-12 + Prednisone 5.0 4 0.8 160 12-36 Prednisolone 115-250 Méthylprednisolone 4.0 5 0.5 80-180 Dexaméthasone 0.75 25 110-120 36-72 Béthaméthasone 130-330

ACTH cortisol CRH Rétrocontrôle négatif AH corticosurrénale Effets périphériques

Corticoïdes Rétrocontrôle négatif AH corticosurrénale CRH Rétrocontrôle négatif AH ACTH corticosurrénale Corticoïdes cortisol Effets périphériques

INSUFFISANCE SURRÉNALE CRH Inertie du freinage corticotrope AH ACTH corticosurrénale Corticoïdes cortisol Effets périphériques INSUFFISANCE SURRÉNALE

Insuffisance corticotrope post-corticothérapie Freinage corticotrope d’autant plus important que corticothérapie Forte dose et/ou prolongée > 7.5 mg prednisone-équivalent > 15 jours Systémique versus locale (articulaire, cutanée ou inhalée) Continue versus alternée Prévalence exacte inconnue …probablement rare car médecins ont appris à réduire les doses Diagnostic différentiel: Rebond de la pathologie sous-jacente Syndrome de sevrage des corticoïdes  Remise aux corticoïdes… améliore symptômes puis resevrage

Insuffisance corticotrope Tableau clinique Signes non spécifiques : fatigue, adynamie, anorexie, nausées, myalgies, arthralgies, hypoTA, hypoglycémies Décompensation aiguë : hypoTA sévère… collapsus (vasoplégie ± incompétence myocardique), hyponatrémie +++ Diagnostic exclusivement biologique Cortisolémie à distance de la prise du corticoïde (cf réaction croisée) Épreuves dynamiques

Quel est vraiment le risque d’insuffisance corticotrope chez un patient traité par une corticothérapie au long cours ? Insuffisance corticotrope existerait chez 1% des patients traités par corticoïdes Périopératoire : insuffisance surrénale aiguë (complications hémodynamiques ou métaboliques) compliquant une insuffisance corticotrope post-corticothérapie exceptionnelle : < 1% Néanmoins… couverture systématique

Comment, en pratique, tester la fonction corticotrope après arrêt d’une corticothérapie ? Arrêt corticothérapie Substitution par hydrocortisone 20 mg/j Tous les 3 mois : dosage de cortisol à 8h Cortisol < 10 µg/dl 10 < Cortisol <19 µg/dl Cortisol > 19 µg/dl Test au Synacthène Anormal Normal Refaire test au Synacthène 3 mois plus tard Fonction corticotrope normale Arrêt de la substitution par HC

Couverture péri-opératoire Besoins en HC : dose à peine > à la dose substitutive ! Interventions mineures (hernie inguinale, procédures < 1h) : 25 mg/j HC pendant 1 jour Interventions « modérées » (cholecystectomie, PTH…) : 50-75 mg/j HC pendant 1-2 jours Interventions lourdes (chirurgie cardiaque, transplantation, , colectomie totale…) : 100-150 mg/j HC pendant 2-3 jours

L’insuffisance surrénale « relative » des patients sévérement malades : mythe ou réalité ? Réponse normale de l’axe HHS lors d’un stress ? Évolution biphasique… Parfois 50 µg/dl… Rupt. AAo : moy=27µg/dl Mortalité corrélée à la cortisolémie (37vs24 µg/dl) Quelle est la limite inférieure de la normale en cas de maladie sévère ? 10 µg/dl ? 20 µg/dl ? Test au Synacthène ? Chirurgie lourde cortisol ACTH Polytraumatisme cortisol ACTH

L’insuffisance surrénale « relative » des patients sévérement malades : mythe ou réalité ? (suite) Test au Synacthène : chez la plupart des patients, cortisol > 18 µg/dl… mais si cortisolémie déjà élevée… sera modérée… car axe HHS déjà surstimulé… ou car surrénale incapable de répondre (ins. surrénale relative) ? Lésions préexistantes surrénales ou hypophyse… Destruction aiguë (hémorragie, infection…)… Hypoperfusion ou effet des cytokines… Médicaments (inducteurs enzymatiques, inhibiteurs de la stéroidogénèse) Cela justifie-t-il pour autant une corticothérapie ?

L’insuffisance surrénale « relative » des patients sévérement malades : mythe ou réalité ? (suite) Premières études dans le choc septique avec fortes doses… pas d’effets bénéfiques Études plus récentes Doses plus « physiologiques » (100-300 mg HC) Patients en choc, haut-débit, défaillance multiviscérale… Corticoïdes accélèrent sevrage catécholamines et ventilation, améliorent survie… Méca ? Pas de lésion surrénalienne anatomique Désensibilisation des récepteurs adrénergiques ?… par les concentrations élevées de GC ?… de catécholamines ? GC resensibiliseraient les récepteurs aux catécholamines ?