XI Séminaire Atelier National de formation en HGE Prise en charge d’un patient présentant une sérologie virale B positive XI Séminaire Atelier National de formation en HGE - Alger 4 et 5 Février 2009 - Dr BEY-OMAR - Dr TAMOUZA - Dr AISSAOUI - Pr. NAKMOUCHE CHU B.E.O

Présence ADN VHB dans une momie coréenne du XVI siècle Prélevement laparoscopique d’un fragment hépatique chez une momie du XVI siècle identifiée par C14. Extraction d’ADN du VHB par 3 méthodes différentes dans 3 labos en Corée, GB et Israël Extraction et amplification d’un fragment de la région Pré C Génotype C AASLD 2007 - KLEIN A – Israël, Abstract 925

Épidémiologie (1) Problème de santé publique au niveau mondial 2 milliards ont été infectés au cours de leur vie. 350-400 millions de porteurs chroniques* 1.2 millions décès / année Source : OMS 1996, département de l'immunisation, des vaccins et de la biologie *J Viral Hepat 2004;11(2):97–107

Risque au cours de la vie Épidémiologie (2) Recherche AgHBs Enquête nationale séro-épidémiologique 1998 IPA/ INSP 1.26 3.41 2.44 1.1 3.22 2.86 5.93 Prévalence: 2,15% Prévalence Risque au cours de la vie Age de contamination > 8% > 60% N né - enfant 2-7% 20 – 60% Tout age < 2% < 20% Adulte +++

Marqueurs sérologiques et virologiques du VHB Marqueur Signification 1 1- Ag HBs Infection 1’-AC anti-HBs Guérison (immunité définitive) 2- Ag HBc Hépatocyte 2’-AC HBc Stigmate d’infection (ancienne / récente) 3-Ag HBe Réplication 3’-AC anti-HBe Non réplication 4- DNA viral Réplication > 104-105 copie/ml 4 2 3 1- Capsule 2- Capside 3- DNA viral 4- DNA polymérase Transaminases (ALAT/ASAT) Marqueurs de l’activité de l’infection

Histoire naturelle de l’adulte Hépatite aigue Asymptomatique Symptomatique 90% <1% 10% Fulminante ≈5% Infection chronique Guérison >90% 1% /an Hépatite chronique Portage inactif 2-10 % /an 2-8% /an cirrhose CHC EASL Consensus Statement. J. Hepatol. 2003; 39 (S1):S3–25

S’agit-il d’une infection aigue? Notion de contage ictère - asthénie cytolyse +++ Sérologie: Ag Hbs + IgM anti Hbc + Evolution < 6mois

Il n’est pas recommandé: Doser ADN viral Faire une PBF Proposer un traitement

Informer votre patient: Le mode de transmission: * Parentérale * Sexuelle * Intra-familiale * Verticale Mesures a prendre: * Objets: brosse à dents, rasoir, coupe-ongles. * Sérologie virale pour toute la famille. * Vaccination des sujets séronégatifs. * Prendre en charge les séropositifs. * Préservatifs pour le conjoint

Quel suivi ? Ag HBs / mois Si Ag HBs > 3mois: Rech AgHBe et doser HBV DNA Si persistance: craindre le passage à la chronicité Diagnostic et suivi virologiques des hépatites virales. Gastroenterol Clin Biol 2003;27:177-200

Infection chronique Ag HBs > 6mois

Evaluation initiale: Antécédents – éxamen physique Sévérité de l’hépatopathie: ALAT - ASAT- δgt - P.alc – TP – Albumine – FNS - écho. Abd Réplication virale: Ag Hbe/Ac HBe – DNA viral (PCR) Rech autres causes d’hépatopathie: Ac HCV-coinfection HDV- sérologie HIV Comorbiditées : Alcool - HAI – Hépatopathie métabolique (stéatose, NASH) Journal of Hepatology 50 (2009) 227–242

Résultats de l’évaluation: Signes de maladie hépatique avancée IHC + HTP + - Cirrhose probable Portage chronique Ag Hbe ALAT Charge virale ALAT Charge virale Trt (INF-Analogues)

1ère situation: Ag HBs (+) Ag Hbe (+) Ac Hbe (-) VHB Sauvage

HBs Ag Ag HBe Anti HBe Tolérance 3 4 5 6 7 8 9 1 11 13 15 17 19 21 23 Seuil d’hybridisation PCR HBV DNA Log10 copies/ml ALT (VSN) 3 4 5 6 7 8 9 1 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 ALAT ADN- Hépatite chronique Porteur inactif Mutant precore Infection occulte

Immunotolérance : ALT et foie Nx Ag HBe+, ADN du VHB élevé 1 10 102 103 104 105 106 107 108 Copies/ml Immunotolérance : ALT et foie Nx Ag HBe+, ADN du VHB élevé

Immuno tolérance: Infection acquise en périnatale +++ Sérologie: Ag HBs (+) Ag HBe (+) / Ac HBe (-) Ac HBc (+) ALAT: normales ou subnormales DNA VHB: très élevé PBF: Nle ou lésions minimes Durée: variable ( mode transmission, zone d’endémie) Hoofnagle JH, Doo E, Liang TJ, Fleischer R, Lok AS.Management of hepatitis B: summary of a clinical research workshop. Hepatology 2007;45:1056–1075. Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology 2007;45:507–539.

Immuno tolérance Que faut-il faire? - Réaliser une PBF? - Traiter le patient? - Follow up? Transam + HBV DNA / 3 – 6 mois

Immunotolérant patients: EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B most patients under 30 years of age with persistently normal ALT levels and a high HBV DNA level (usually above 10 IU/ ml) without any suspicion of liver disease and without a family history of HCC or cirrhosis do not require immediate liver biopsy or therapy. Follow-up is mandatory (B1). 7 L’association européenne de l’étude du foie ( EASL) Journal of Hepatology 50 (2009) 227–242

Ne pas traiter ! Pourquoi ? Trt disponibles sont d’autant plus éfficaces si ALAT sont élevées Histologie hépatique peu sévère Le risque de résistance aux analogues

Rupture de la tolérance Copies/ml Charges virales élevées 108 Immuotolérance 107 Rupture de la tolérance 106 PBF + TRT Charges virales intermédiaires 105 Immunoélimination 104 103 102 10 1

Hépatite chronique Ag Hbe (+) Sérologie: Ag HBs (+) Ag HBe (+) / Ac HBe (-) Ac HBc (+) ALAT: élevées DNA VHB: diminue ( > 10 copies/ml ) PBF: lésions modérées à sévères Durée: qlq sem à qlq années 5

Hépatite chronique Ag HBe (+) Qui traiter? DNA VHB < 20.000 UI/ml DNA VHB > 20.000 UI/ml ALAT N ALAT élevées Pas de trt Suivi 6-12 mois Suivi 3-12 mois PBF si age >35-4Oans Trt si atteinte significative Trt INF- Analogue AASLD 2007

Charges virales élevées Copies/ml Charges virales élevées 108 Immuotolérance 107 106 Charges virales intermédiaires 105 Immunoélimination 104 103 Charges virales faibles Portage inactif 102 10 1

Portage inactif du VHB Ag HBe (-) Ac HBe (+) ADN VHB bas (< 10 copies/ml) ou indétectable ALAT Normales (sur pls dosage) Histologie: normale ou lésions minimes 4 Yim et Lok, hepatology 2006,43, S175-81

Portage inactif Ag HBs - PBF ? - Traitement ? - Surveiller ? Que dois je faire ? - PBF ? - Traitement ? - Surveiller ? La seule situation dans laquelle la ponction biopsie hépatique peut se discuter est celle des malades ayant eu une hépatite chronique ancienne et ayant spontanément arrêté leur multiplication virale. Transam + HBV DNA / 3mois pendant au moins 1 an Distinguer d’une infection par un VHB mutant Hadziyannis SJ, Vassilopoulos D. Hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. Hepatology 2001;34:617–624.

Charges virales élevées Copies/ml Charges virales élevées 108 107 106 Charges virales intermédiaires 105 104 Charges virales faibles 103 Portage inactif Ag HBs Ac HBs 1 – 3 % / an 102 10 Charges virales indétectables 1 Martinot-Peignoux M, Boyer N,ColombatM, Akremi R, Pham BN, Ollivier S, et al. Serum hepatitis B virus DNA levels and liverhistology in inactive HBsAg carriers.J Hepatol 2002;36:543–546

Séroconversion HBs Ag HBs (-) Ac HBc (+) +/- Ac HBs ADN VHB: indétectable Amélioration histologique ADNccc dans le foie Bon Pc à long tèrme

Hépatite chronique Hbe (-) Copies/ml Charges virales élevées 108 107 Hépatite chronique Hbe (-) 106 Réversion HBe 105 Réactivation 104 Charges virales faibles 103 Portage inactif 102 10 Charges virales indétectables 1

2ème situation: Ag HBs (+) Ag HBe (-) Ac Hbe (+) VHB Mutant

Mutant VHB Ag Hbe négatif S P e C > 50% des porteurs chroniques en Algérie CORE PROMOTER A1762T G1764A pre-c STOP-CODON AT CODON 28 OF PRE-CORE REGION X

Hépatite chronique VHB mutant Ag HBs (+) Ag Hbe (-) / AcHBe (+) ALAT : fluctuantes C.virale : faible, fluctuante ( > 10 copies/ml) Très agréssive avec fibrose progréssive et insidieuse Rémission spontanée soutenue: faible 4

Histoire naturelle de l’hépatite B Chronique HBeAg Négative Biochemical patterns in 164 untreated patients after 23 months (range 12-36) monthly monitoring With flares and normalization 73 pts ( 44.5% ) Asymptomatic flare-up: 90% of cases Without flares A L T 59 pts ( 36.0% ) Flare-up yearly frequency: once 57.1% twice 20% < once 22.8% With flares but without normalization 32 pts ( 19.5% ) 0 12 24 months Brunetto MR et al, J Hepatol 2002

Profil évolutif du DNA VHB 1010 109 108 Hépatite chronique Ag HBe (-) 107 106 105 104 103 Porteur inactif 102 10 Années

Hépatite chronique Ag HBe(-) recommandations AASLD 2007 ALAT < N CV < 2000 UI/mL N < ALAT< 2N CV 2000-20000 UI/mL ALAT > 2N CV > 20000 UI/mL Surveillance Trt si ALAT ou CV PBF Trt > F2 et/ou A2 Trt si persistance PBF optionnelle Lok et al. Hepatology 2007; 45: 507- 539

Chez tout sujet Ag HBs positif dépister (anti HBc) l’entourage puis vacciner contre l’hépatite B les sujets séronégatifs. contrôler l’efficacité de cette vaccination (titrage de l’Ac HBs)

Dépistage du CHC Asiatiques > 40 ans Africains > 20 ans Tous les malades cirrhotiques Chez les malades non cirrhotiques , tous ceux qui ont une maladie très active et un taux d’ ADN du VHB élevé.

Cas particuliers

Infection occulte VHB Séropositive (1) Ag HBs (-) Ac HBc (+) +/- AcHBs ADN VHB (+) : faible en PCR ADN superenroulé et ARNm (+) Rôle probable: cirrhose, CHC Raimondo, J Hepatol 2001 Bréchot , Hepatology 2002

Infection occulte VHB Séropositive (2) Exclus du don de sang et d’organes ( Sauf porteur HBV , sujets vaccinés ) 10% de non réponse à la vaccination * * Yen Y et al. Study of hepatitis B (HB) vaccine non-responsiveness among health care workers from endemic aera. Liver Int 2005 ; 25 : 1162-8

Réactivation virale B Porteur Ag HBs ou infection occulte 33 à 67% (chimiothérapie immunosuppression- antiTNFalpha-rituximab - fortes doses CTC ) Mortalité: 5 à 37% LAM est éfficace dans 69% Trt pré-emptif (LAM) est éfficace dans 97%

VHB et grossesse La transmission materno-foetale est principalement responsable de la persistance de l'endémie virale B

VHB et grossesse Hépatite aigue SHAG HELLP Sd 1er trimestre 3e trimestre Post partum Risque de transmission Faible Risque élevé transmission Portage chronique 3 1/3 : transmission in utéro +++ Sérovaccination du N né Tong MJ et AL.Studies on the maternal-infant transmission of the viruses which cause acute hepatitis.Gastroenterology 1981;80:999 -1004

VHB et grossesse Hépatite chronique Réactivation: rare charge virale: fin de grossesse risque: diabète gestationnel – Accouchement prématuré. Gastrentérologie clinique et biologique 32 (2008) S1-S6

Femme enceinte porteuse chronique Ag HBs (+) Informer sur le risque de transmission Sérovaccination obligatoire du N.né éfficacité > 90% Trt par LAM au 3ème trimestre si DNA viral élevé ? Allaitement n’est pas déconseillé (abs coinf VIH – trt antiviral) Surveillance étroite en post partum (réactivation +++ ) (1) Gastrentérologie clinique et biologique 32 (2008) S1-S6 (1) ter Borg MJ, Leemans WF, de Man RA, Janssen HL. Exacerbation of chronic hepatitis B infection after delivery. J ViralHepat 2008;15:37–41.

Qui dépister ? Transfusion sanguine non contrôlée Hémodialysés, HIV +, Hémophiles, prisonniers Portage familial Profession à risque Usagers de drogues IV Hypertransaminasémie chronique Les femmes enceintes Nouveau-né de mère infectée Contact sexuel avec sujet infecté, Homosexuels ATCD de MST ou partenaires sexuels multiples Centers for Disease Control and Prevention. Available at: http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/c/fact.htm. Accessed September 27, 2006.

Programme vaccinal national Age VACCINS INTEGRATION * Naissance BCG + VPO HBV 1 1 mois HBV 2 3 mois DTC + VPO 4 mois 5 mois HBV 3 9 mois VAR 18 mois R. DTCP + VPO 6 ans DT+VPO+VAR 11-13 ans DT+VPO 16-18 ans Direction de la prévention MSPRH * par décret ministériel du 31.12.00, application: 01.01.03

Merci de votre attention