Médecine Intégrative : Changement de paradigme sur les modèles d’essais cliniques Docteur Elisabeth Luporsi Le 4 Mai 2013 Strasbourg

Recherche sur les biomarqueurs Développement rendu possible grâce à la génomique, la protéomique, la métabolomique, la bioinformatique Les enjeux sont scientifiques et techniques, organisationnels mais également éthiques et socio-économiques

Processus global très complexe Les données cliniques et des biobanques sont nombreuses, Le pré-analytique et analytique sont essentiels, La mesure du signal recherché (différence entre 2 bras de traitement) avec probabilité élevée est la base du plan d’étude (précision augmentée quand échantillon plus grand) L’interprétation des résultats peut être difficile Les étapes de validation biologique et clinique sont nécessaires  médecine personnalisée Fleming 2012

Marqueurs prédictifs Essentiels pour l’enregistrement : trastuzumab, gefitinib, panitumumab, Parfois la nécessité d’un biomarqueur prédictif semble évidente (cetuximab) L’expression de EGFR n’est pas prédictif de la réponse (modification de l’AMM) Biomarqueurs non requis : sorafenib (coût par qualy)

Un biomarqueur « efficace » permet de montrer la valeur réelle du médicament (payeurs) de réaliser des études de phase III moins coûteuses (nombre de sujets nécessaires 4 fois moins) Une réduction des échecs en phase III  réflexion : modèles adaptés

Adaptative design (1/3) constat : dans certains essais traditionnels le p<0.05 informe peu et mène à des interprétations erronées, l’Intervalle de confiance est large mathématicien Abraham Wald en 1943 : contrôle qualité de processus industriels impliquant une production en flux continu (taux de pièces défectueuses) analyses intermédiaires : une première approche Basés sur des méthodes bayésiennes : évaluer les effets sans imposer la recherche de valeurs significatives, notion de bénéfice-risque

Adaptative design (2/3) Utilise les données accumulées dans l’essai pour éventuellement en modifier certains aspects : nombre de sujets, choix de la prochaine dose, changement du ratio de randomisation, modification des critères d’inclusion, de la population d’analyse (sous groupe), sélection de la dose Sans compromettre la validité et l’intégrité de l’essai Beckman 2013 Dragavin, PhRMA Adaptative Designs Working Group, 2006

Adaptative design (3/3) Avantages : - raccourcit les délais de développement - attractivité Inconvénients : - nécessité d’un statisticien expert - logistique : données en temps réel

Phase I CRM (Continual Reassessment Model) - avantages : meilleure estimation de la dose maximale tolérée, attribution plus rapide de la bonne dose, moins de patients exposés à de doses toxiques ou inefficaces - limites : sensibilité à toxicité à la 1ère dose Recommandation +++ (Giens)

Phase I-II Avantages : évaluation tolérance et efficacité, moins de risque d’éliminer des doses intéressantes Limites : recul insuffisant si toxicités tardives Recommandation (Giens) : monothérapie

Phase II Essai d’efficacité précoce et exploratoire : recherche de dose, essais de priorisation (plusieurs bras de traitement) sélection du « bras gagnant » (traditionnellement traités dans des essais séparés), avoir 1 ou 2 hypothèses sur des biomarqueurs Avantages : moins de patients ou exploration possible d’un plus grand nombre de doses, plus de patients traités à la bonne dose Limites : logistique, complexité, non applicable si critère de réponse tardif Recommandation (Giens) ++

Décision de phase III : « go or no go » décision Activité biologique Taux de réponse > 20 % Taux de réponse < 20 %, PK favorables, Inhibition cibles Inhibition cibles seules Pas d’activité biologique Toxicité significative Phase III Retourner en phase I et II Arrêter le développement modeste Phase III inutile, phase II suffisante Phase III si potentiel et cytostatique Roberts JCO 2003, oct 1; 21 (19) 3683-95

Phase III : enrichissement Essai qui débute avec une population « large » Et se poursuit dans un sous-groupe « ciblé sur un biomarqueur » si efficacité dans ce sous groupe (50% ont un biomarqueur +) Enrichissement «  post-hoc » : découverte d’un nouveau marqueur non prévu au départ (remarque : les phases 2-3 ne permettent pas un schéma adapté et sont à éviter) Schuller 2011

Conclusion (1/2) Effet recherché : amélioration de l’efficacite, rapidité et flexibilité Essais adaptés en augmentation (cancérologie) Méthodes centrées sur les tests statistiques : progrès à faire sur l’estimation Monde industriel : bonne expérience Monde académique : coût reste à évaluer  risque et bénéfices différents entre le monde industriel et le monde académique

Conclusion (2/2) Du côté des agences (EMEA) : directive soumettant ces essais à des exigences très strictes (en particulier adaptation du critère de jugement principal) Tout est prêt pour y aller… Exemples : - Vosaroxin en combinaison avec cytarabine dans LMA - Phase II Gemcitabine seule versus gemcitabine + TXT dans le sarcome

I-SPY 2 phase II adaptative cancer du sein avancé Tissue - MRI Blood Draw Surgery Randomize On Sudy MRI Biopsy Blood Draw MUGA/Echo PET/CT Scan Treatment Consent MRI Biopsy Blood Draw Taxol +/- Herceptin +/- New Drug (12 weekly cycles) AC (4 monthly cycles) Screening