Utilisation, gestion et suivi des thérapies ciblées dans les tumeurs endocrines digestives Catherine LOMBARD-BOHAS Service d’Oncologie Médicale Hop E Herriot – Hospices Civils de Lyon

UTILISATION Respect des AMM RCP de recours RENATEN Après relecture TENPATH En pratique 2 molécules : Sunitinib Everolimus AMM : traitement des tumeurs neuroendocrines du pancréas (pNET) non résécables ou métastatiques, bien différenciées, avec progression de la maladie, chez l'adulte.

GESTION Recherche des éventuelles contre-indications Recherche des différents facteurs susceptibles de majorer la toxicité : - facteurs individuels (compliance) - co-médication - co-morbidité Éducation thérapeutique

LES CONTRE-INDICATIONS Sunitinib Hypersensibilité au malate de Sunitinib ou à l’un des excipients Everolimus Hypersensibilité à la substance active, aux autres dérivés de la rapamycine ou à l’un des excipients Intolérance/malabsorption au galactose

NE PAS UTILISER, NON RECOMMANDÉE Sunitinib Hypertension non contrôlée Insuffisance hépatique sévère (Child C) : non étudié Femme enceinte ou allaitante - Enfant Everolimus Insuffisance hépatique sévère Child C (Child B : réduction à 5 mg) Femme enceinte ou allaitante Enfant ( FDA : STB et astrocytome) Sunitinib : malformations foetales sur l’animal

LES INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES Les inducteurs ou inhibiteurs du cytochromes CYT34A, enzyme du cytochrome P450 Risque de toxicité accrue avec les inhibiteurs par augmentation des concentrations plasmatiques Inhibiteurs puissants :kétoconazole, itraconazole, posaconazole , voriconazole, clarithromycine, télithromycine,ritonavir, atazanavir , saquinavir, darunavir , indinavir, nelfinavir.

Sunitinib : non recommandé, réduction dose Inhibiteurs modérés : Erythromycine Vérapamil Ciclosporine orale Fluconazole Diltiazem Amprénavir fosamprenavir Jus de pamplemousse Sunitinib : non recommandé, réduction dose Everolimus : non recommandé avec des inhibiteurs puissants, réduction à 5 mg avec les inhibiteurs modérés mais surveillance +++

Diminution des concentrations plasmatiques avec les inducteurs du CYP3A4 Rifampicine, Corticostéroides Carbamazépine, phénobarbital, Phénytoïne Efavirenz, Névirapine, Millepertuis Sunitinib : l’administration doit être évitée, si nécessaire augmentation par palier de 12,5mg/j (maxi à 87.5mg) Everolimus : éviter, si nécessaire commencer à 10 mg/j, augmenter par palier de 5 mg tous les 4 jours, maxi 20 mg. Surveillance +++, pas de millepertuis

LES CO-MORBIDITES : PRECAUTIONS Sunitinib Cardiopathies (IDM récent, allongement QT) Décoagulation Accidents vasculaires cérébraux Insuffisance rénale (clairance < 40ml/mn?) Everolimus Diabète mal équilibré Hypercholestérolémies sévères pas de CI en cas d’insuffisance rénale même sévère Sunitinib : malformations foetales sur l’animal Pas de précautions particulières chez le sujet âgé

EDUCATION THERAPEUTIQUE fondamentale Expliquer au patient : - pourquoi on le prescrit (objectif thérapeutique) - pourquoi on a fait ce choix (RCP) - dispensation en pharmacie de ville - mode d’administration oral : avec ou sans nourriture mais toujours à la même heure - ne pas déconditionner (pilulier) ne pas ouvrir, ne pas broyer, mettre en lieu sur - si oublié : tant pis …

EDUCATION THERAPEUTIQUE fondamentale Expliquer au patient : - per os … mais potentiellement toxique - donc nécessité d’une surveillance stricte clinique, biologique - et d’une participation active (avertir si problème) - nécessité d’évaluation périodiques cliniques et morphologiques - remise d’une ordonnance détaillée - carnet patient conseillé (date, prise, effets secondaires)

PRISE EN CHARGE INITIALE Everolimus : Conseils, consignes : informer sur : éruptions cutanées, aphtes, fatigue en début de traitement, puis nausées, diarrhées, anorexie, sécheresse cutanée, dysgueusie, oedèmes, contraception chez la femme et fertilité chez l’homme … alerter sur signes respiratoires (rares) +++ prévenir sur possibilités de troubles métaboliques : hyperglycémies, hypercholestérolémies, hypertriglycéridémies et nécessité de traitements correctifs

PRISE EN CHARGE INITIALE Everolimus : Conseils, consignes : consignes si fièvre, prévenir si intervention (cicatrisation) pas de vaccins vivants +++ pas de pamplemousses roses ni oranges sanguines

PRISE EN CHARGE INITIALE Everolimus : Bilan biologique : Standard : NFP, bilan hépatique, glycémie à jeun, urée, créatinine, calcul clairance, protéinurie Spécifique : bilan lipidique (cholestérol, TG), calcémie, phosphorémie, sérologies hépatiques Bilan paraclinique : scanner thorax ++, imagerie d’évaluation, ECG, échographie cardiaque ?

PRISE EN CHARGE INITIALE Sunitinib: Conseils, consignes : informer sur : fatigue, nausées, épigastralgies, aphtes, mucites, diarrhées, anorexie, dysgueusies épistaxis (fréquence +++) modifications de la peau ++(30%) et des cheveux contraception chez la femme et fertilité chez l’homme consignes si fièvre alerter sur signes cardiaques : dyspnée, oèdemes, …, hémorragiques, douleurs abdominales intenses DEPÏGMENTATION

PRISE EN CHARGE INITIALE Sunitinib : Conseils, consignes : prévenir si intervention : nécessité d’arrêt du Sunitinib prévenir des dysthyroïdies possibles et nécessité d’un traitement correcteur pas de pamplemousses roses ni oranges sanguines

PRISE EN CHARGE INITIALE Sunitinib : Bilan biologique : Standard : NFP, bilan hépatique, urée, créatinine, calcul clairance Spécifique : T4, TSH, bilan de coagulation Bilan paraclinique : imagerie d’évaluation, ECG, échographie cardiaque avec évaluation de la FeVG

SUIVI DU TRAITEMENT Visites Evaluations J0 : HJ ou consultation J15 : consultation : clinique (éruptions, aphtes, fatigue, diarrhée), biologie J30 : idem J15 Puis une fois par mois ou J45 en plus Evaluations Tous les 3 mois

SUIVI DU TRAITEMENT Biologie Idem J1 sauf sérologie, TSH (3 mois) Evaluations (paticularités) Scanner thorax tous les 3 mois pour Everolimus Echographie cardiaque tous les 3 mois pour Sunitinib

Prise en charge des mucites Brosse à dent souple Eviter aliments irritants : gruyère, noix, ananas, les aliments trop épicés, acides, secs, durs … Bains de bouche après chaque repas Bicarbonate de sodium  Dès l’apparition d’une mucite de grade 1 : Continuer le bicarbonate de sodium : 1 flacon x 500 ml Misoprostol) : 4 cp à dissoudre dans le bain de bouche 6 bains de bouche/j avec cette solution Renouveler la solution tous les 4 jours

Sucralfate : 3 sachets, 3x/j VEA Oris (Vitamine E à 100%) (1 flacon à renouveler) : 1 pulvérisation dans la bouche 4 à 6x/j pendant 1 mois VEA Olio (1 tube) : 1 application sur les aphtes à renouveler 4 à 6x/j pendant un mois  Pr. René-Jean Bensadoun Service d'Oncologie Radiothérapique -CHU Poitiers

Pneumopathies non infectieuses 12% des patients traités par Everolimus Importance de l’interrogatoire Importance de l’auscultation ++ Scanner thoracique si point d’appel et au bilan Si anomalies radiologiques totalement asymptomatiques : poursuite de l’Everolimus symptomatique : éliminer une autre cause : infectieuse ++, néoplasique Fonction de la clinique : fièvre, AEG, … : biologie, EFR, DLCO, LBA, attention aux lymphocytes +++

Pneumopathies non infectieuses Si anomalies radiologiques Symptomatologie modérée interruption du traitement jusqu’à l’amélioration des symptômes. Administration de corticoïdes non obligatoire. Réintroduction à la dose de 5 mg par jour. Symptomatologie sévère interruption du traitement Administration de corticoïdes Réintroduction à 5 mg par jour fn des circonstances cliniques. ????

Cardiotoxicité et Sunitinib Patients avec des évènements cardiaques dans les 12 mois précédents l’inclusion : non inclus (Infarctus myocarde, angor instable ou sévère, pontage artériel coronarien, insuffisance cardiaque symptomatique) Patient sans antécédent et bilan initial normal : diminution FEVG de 20% et inférieure à 50% asymptomatique: diminution ou arrêt du Sunitinib apparition de signes cliniques d’insuffisance cardiaque congestive arrêt du Sunitinib

Cardiotoxicité et Sunitinib Patient sans antécédent et bilan initial normal : allongement du QT: risque d’arythmies ventriculaires précautions si préexistant attention comédications (anti-arythmiques), bradycardies, attention aux troubles électrolytiques ++ (diarrhées) Torsade de pointe

Hypertension artérielle et Sunitinib Fréquence ++ : 30% des patients sévère (>200/100) : 5% des cas Interrogatoire ++ céphalées, acouphènes, vertiges Auto-mesure à domicile Adapter si traitement antihypertenseur antérieur Mise en route d’un anti-hypertenseur si besoin Attention si arrêt du Sunitinib +++ Torsade de pointe

Troubles métaboliques ou biologiques Hypophosphorémie et Everolimus : fréquent supplémentation per os Hypercholestérolémies et Everolimus attention certains hypocholestérolémiants sont contre indiqués, médicaments autorisés : pravastatine, rosuvastatine, atorvastatine Torsade de pointe

Troubles métaboliques ou biologiques Hyperglycémies et Everolimus : si DID : prévenir de la nécessité d’augmenter les doses d’insuline si hyperglycémies sous Everolimus : hypoglycémiants per os, prévenir d’arrêter si arrêt de l’Everolimus ++ Lymphopénie et Everolimus attention MOINS DE 500 lymphocytes : prévention pneumocystis aérosol de pentacarinat une fois par mois PENTACARINAT EN AEROSOL : Prophylaxie de la pneumopathie à Pneumocystis carinii : 300 mg une fois par mois. Coût du traitement journalier : 34,48 euro(s). La totalité de la pentamidine doit être aérosolisée et inhalée par l'intermédiaire d'une pièce buccale. La nébulisation est arrêtée lorsqu'il n'y a plus d'aérosol émis, soit habituellement après 15 à 30 minutes. Le diiséthionate de pentamidine inhalé ou nébulisé peut déclencher des bronchospasmes ou de la toux. L'inhalation d'un bronchodilatateur avant ou pendant la séance d'aérosol permet de traiter et/ou d'éviter ces effets secondaires.

Troubles métaboliques ou biologiques Hypothyroïdies et Sunitinib 5%, biologique et clinique, parfois brutale traitement substitutif standard attention si insuffisance thyroïdienne sévère : substitution progressive sous vigilance cardiaque Pancréatite et Sunitinib augmentation asymptomatique des lipases : poursuite du Sunitinib pancréatite clinique : arrêt jusqu’à récupération et réintroduction Leucoencéphalites postérieures récversibles : crises convulsives, cécité corticale, HTA céphalées baisse vigilance et des facultés mentales

CONCLUSIONS Importance de l’éducation thérapeutique +++ évite beaucoup de grades 3 – 4 compliance du patient Importance du suivi clinique +++ consultations mensuelles auscultation pulmonaires et Everolimus signes d’ICC et Sunitinib Importance des suivis biologiques adaptés attention aux lymphocytes avec Everolimus cholestérol TG et Everolimus thyroïde et Sunitinib Sunitinib : malformations foetales sur l’animal