Hormone Anti-Diurétique Journée d’Hépatologie de l’Hôpital Beaujon Vasopressine, Hormone Anti-Diurétique et Cirrhose EPU Paris VII Journée d’Hépatologie de l’Hôpital Beaujon Paris, 10 janvier 2009 Dr. Richard Moreau INSERM U773, Centre de Recherche Biomédicale Bichat-Beaujon CRB3 et Service d’Hépatologie, Hôpital Beaujon, Clichy

L’Hormone Vasopressine Peptide de 9 AA Synthétisé dans l’hypothalamus Sécrété par la post-hypophyse Véhiculé par le sang Engage les récepteurs V2 rénaux Stimule la réabsorption d’eau libre (action anti-diurétique) 2 2

Intégration hypothalamique Sécrétion post-hypophysaire Hypertonicité extracellulaire Diminution volume artériel efficace Intégration hypothalamique Sécrétion post-hypophysaire de vasopressine 3

Vasodilatation artérielle systémique Cirrhose avancée Vasodilatation artérielle systémique Hypovolémie arterielle Hypersécrétion non-osmotique de vasopressine Récepteur V1a Récepteur V2 Vasoconstriction artérielle extra-splanchnique Rétention tubulaire d’eau libre Maintien pression artérielle Hyponatrémie hypervolémique

1. Fréquence ? Hyponatrémie Hypervolémique Induite par la Vasopressine 2. Relations avec l’encéphalopathie ? 3. Valeur pronostique ? Résultats obtenus avec le satavaptan, un antagoniste des récépteurs V2 5 5

Angeli et al. Hepatology 2006;44:1535-42. 50 % des Malades Atteints de Cirrhose Avec une Ascite ont une Natrémie < 136 mmol/L 40 N total = 983 % 20 ≤120 121-125 126-130 131-135 136-140 141-145 >145 mmol/L Angeli et al. Hepatology 2006;44:1535-42. 6

110 malades. Gines et al. Hepatology 2008;48:204-13. Effets de 14 Jours de Satavaptan Chez les Malades Atteints de Cirrhose Avec une Hyponatrémie 60 % Répondeurs 30 5 mg 12.5 mg 25 mg Placebo Satavaptan 110 malades. Gines et al. Hepatology 2008;48:204-13.

1. Fréquence ? Hyponatrémie Hypervolémique Induite par la Vasopressine 2. Relations avec l’encéphalopathie ? 3. Valeur pronostique ? Résultats obtenus avec le satavaptan, un antagoniste des récépteurs V2 8 8

Effets de 52 Semaines de Satavaptan Chez les Malades Atteints de Cirrhose Avec une Ascite et une Hyponatrémie Nombre de jours d’hyponatrémie/an 100 200 P < 0,05 Placebo Satavaptan Ginès et al. Hepatology 2008;4 (Suppl): 413-4A.

Effets de 52 Semaines de Satavaptan Chez les Malades Atteints de Cirrrhose Avec une Ascite et une Hyponatrémie 30 60 Probabilité d’une encéphalopathie P < 0,05 % Placebo Satavaptan Ginès et al. Hepatology 2008;4 (Suppl): 413-4A.

1. Fréquence ? Hyponatrémie Hypervolémique Induite par la Vasopressine 2. Relations avec l’encéphalopathie ? 3. Valeur pronostique ? Résultats obtenus avec le satavaptan, un antagoniste des récépteurs V2 11 11

Le score MELD et la Natrémie sont des Facteurs Prédictifs du Décès à 90 Jours sur Liste d’Attente Le risque de décès augmente de : - 21 % pour l’augmentation d’un point du MELD - 5 % pour la diminution d’une mmol/L de la natrémie quand celle-ci est comprise entre 125 et 140 mmol/L MELDNa = MELD – Na – [0.025 x MELD x (140 – Na)] + 140 Kim et al. N Engl J Med 2008;359:1018-26. 12

Interaction Entre le Score MELD et la Natrémie Kim et al. N Engl J Med 2008;359:1018-26.

Avec une Ascite et une Hyponatrémie Effets de 52 Semaines de Satavaptan Chez les Malades Atteints de Cirrrhose Avec une Ascite et une Hyponatrémie 30 60 Probabilité de décès % NS Placebo Satavaptan Ginès et al. Hepatology 2008;4 (Suppl): 413-4A.

L’Hyponatrémie Avant Tranplantation et Pronostic Après Transplantation Variables après Na≥130 (N=222) Na<130 (N=19) Au moins 1 complication (%) Atteinte neurologique (%) Insuffisance rénale (%) Infections (%) Survie à 3 mois (%) 51 11 14 17 95 74* 37* 84* *P≤0,05. Londono et al. Gastroenterology 2006;130:1135. 15

L’effet de la correction par le satavaptan de l’hyponatrémie « pré-transplantation » sur les complications après transplantation n’est pas connu.

Où en est-on du Traitement de l’Hyponatrémie Hypervolémique par les Vaptans ? 17 17

Vaptans : Antagognistes Non Peptidiques des Récepteurs V2 Antagoniste Développement Oral Lixivaptan/VPA-985 Tolvaptan Satavaptan Mozavaptan RMJ-351647 Intravenous Conivaptan : Phase 2 : Phase 3 : SIHAD (Japan) : SIHAD (USA)

Effets de 52 Semaines de Satavaptan Chez les Cirrhotiques Avec une Ascite et une Hyponatrémie Variable Placebo (N=47) Satavaptan (N=92) Jours d’hyponatrémie (n/an) Paracentéses (n/malade/an) Délai 1ère hospitalisation Durée hospitalisation (malade/an) 208 6,1 10 sem. 29 j 93* 4,3 32 sem.* 15 j *P≤0,05. Ginès et al. Hepatology 2008;4 (Suppl): 413-4A. 19

Probabilité créatinine Effets de 52 Semaines de Satavaptan Chez les Malades Atteints de Cirrrhose Avec une Ascite et une Hyponatrémie Probabilité kaliémie ≥5 mmo/L Probabilité créatinine > 133 µmol/L 25 50 Satavaptan % P<0,05 P<0,05 Placebo Satavaptan Placebo Ginès et al. Hepatology 2008;4 (Suppl): 413-4A.

Conclusions 1. Une hypersécrétion non-osmotique de vasopressine est associée à la cirrhose 2. La vasopressine circulante, via les récepteurs V2 rénaux, est responsable d’un effet anti-diurétique qui induit fréquemment une hyponatrémie hypervolémique. 21 21

Conclusions 3. L’hyponatrémie pourrait contribuer au développement d’une encéphalopathie hépatique. 4. L’hyponatrémie est un facteur indépendant prédictif du décès mais n’est peut-être pas un facteur contributif au décès. 5. L’efficacité et la tolérance des antagonistes des récepteurs V2 de la vasopressine sont en cours d’évaluation. 22 22

Double Contrainte Chez un malade avec un score MELD modéré et une hyponatrémie : 1. Ne pas prendre en compte l’hyponatrémie, peut conduire à sous-estimer le risque de décès à court terme et ainsi ne pas transplanter à temps. 2. Prendre en compte l’hyponatrémie et donner une priorité à la transplantation, c’est s’exposer aux complications post-transplantation.

100 Hyponatrémies (≤130 mmol/L) 90 Hyponatrémies hypervolémiques Cirrhoses décompensées 10 Hyponatrémies hypovolémiques Surdosage diurétique Cirrhoses préalablement décompensées Baccaro et al. Clinical Research STC, AASLD, Atlanta, 2008. 24