Compartiment vasculaire Différenciation des cellules T Lymphocytes T Précurseurs médullaires Thymocytes Lymphocytes T Compartiment vasculaire Organes lymphoïdes II M.O. THYMUS Tissus

Différenciation des cellules T Le rôle du thymus est illustré dans le synfrôme de DiGeorge: - absence de thymus, - absence de lymphocytes T, - déficit immunitaire très sévère. Corrigé par la transplantation d’un thymus allogénique qui restaure la production de lymphocytes T. La production de nouvelles cellules T par le thymus diminue avec l’âge mais le thymus reste fonctionnel même à un âge avancé.r

LE THYMUS Lobule M C

ORGANISATION D’UN LOBULE THYMIQUE Cortex Médulla

INTERACTION SEQUENTIELLES DES THYMOCYTES AVEC DIFFERENTS MICROENVIRONNEMENTS (CELLULESET MOLECULES DE LA MATRICE EXTRACELLULAIRE PROLIFERATION, MIGRATION, DIFFERENCIATION, APOPTOSE

Certaines Cell. Dendritiques Lymphocytes B, NK, Certaines Cell. Dendritiques Précurseurs médullaires Thymocytes Lymphocytes T

Précurseurs médullaires thymiques CD34+ NK ID Protéines E Notch B Précurseurs médullaires thymiques CD34+ T dendritiques

Acquisition des co-récepteurs CD4 ou CD8 Différenciation des cellules T Précurseurs medullaires thymiques Acquisition du TCR Selection Acquisition des co-récepteurs CD4 ou CD8 THYMUS Lymphocytes T

Différenciation des cellules T 1-Acquisition du TCR  / gd

Différenciation des cellules T Acquisition du TCRab

Régions hypervariables HVR ou CDR (Complementarity Determining Regions)

Variabilité des TCR RECOMBINAISONS VDJ

C O R T E X Pré-TCR TCR

Différenciation des cellules T Acquisition du complexe CD3/TCR Acquisition du TCR Acquisition du complexe CD3/TCR

Le complexe CD3/TCR Reconnaissance de l’antigène par les domaines extra-membranaires du TCR Transduction de signaux grâce aux domaines intracytoplasmiques des chaînes du complexe CD3. d Ag Ag Zone Extra-membranaire Zone trans-membranaire Zone intracytoplasmique

Expression CD3 Pré-TCR TCR

Environ 5% des thymocytes O R T E X Environ 85% des thymocytes M E D U L L A Environ 10% des thymocytes

Différenciation des cellules T Acquisition des co-récepteurs CD4/CD8

Expression CD3

THEORIES STOCHASTIQUE ET INSTRUCTIVE ORIENTATION CD4/CD8 THEORIES STOCHASTIQUE ET INSTRUCTIVE STOCHASTIQUE/SELECTIVE: Le co-récepteur se détermine au hasard et la cellule est éliminée par la suite si elle ne transmet pas le signal approprié après interaction avec le CMH clI ou clII. INSTRUCTIVE: Le signal transmis par le TCR qui interagit avec le MHCclI ou clII détermine l’expression de l’un ou l’autre des récepteurs.

Différenciation des cellules T La sélection von Boehmer et al. (1989): " Le thymus sélectionne ce qui est utile, néglige ce qui est inutile et détruit ce qui est dangereux ".

M C THYMUS Périphérie cortex medulla M.0 DN DP SP

DE L’AFFINITE DU TCR POUR LE SOI SELECTION EN FONCTION DE L’AFFINITE DU TCR POUR LE SOI Affinité intermédiaire Affinité trop forte Affinité trop faible Sélection positive Sélection positive Sélection negative Survie Mort par « négligence » Elimination Fréquence des clones

Les cellules qui meurent sont celles SELECTION POSITIVE Les cellules qui meurent sont celles qui ne reçoivent pas de signal de survie. Elles sont « négligées.»

Les cellules qui meurent ont reçu un signal de mort. SELECTION NEGATIVE Les cellules qui meurent ont reçu un signal de mort. Elles sont activement détruites.

CHECKPOINTS - Décision T/NON T - Décision TCRgd/ab - Réarrangements VDJb de la chaine expression du Pré-TCR - Prolifération - Réarrangements VDJ et expression du TCR - Sélection positive des clones reconnaissant le MHC des cellules épithéliales thymiques corticales avec une affinité intermédiaire - Décision CD4/CD8 - Sélection négatives des clones reconnaissant le MHC des cellules dendritiques medullaires avec une forte affinité - Emigration de cellules exprimant fortement le complexe CD3/TCR, un seul corécepteur (CD4 ou CD8) et potentiellement non auto-réactives.

CD3/TCR-,CD4-,CD8- CD44-,CD25- CD3/TCR-,CD4-,CD8- CD44-,CD25+ CD3/TCRlo,CD4+,CD8+ CD3/TCR-,CD4-,CD8- CD44+,CD25+ CD3/TCR-,CD4-,CD8- CD44+,CD25- CD3/TCRlo,CD4+,CD8+ CD3/TCR-,CD4-,CD8- CD3/TCRhi,CD4-,CD8+ CD3/TCRhi,CD4+,CD8+