Les stratégies d’immuno-intervention C. Carnoy UE bio 4A, Mai 2009

Immuno- Immunisation Immunointervention thérapie Active Thérapie cellulaire Cellules dendritiques cancer Ac monoclonaux Cancer Maladies inflammatoires … Immunisation Active Vaccination Thérapeutique Prophylactique Passive Ig polyvalentes humaines ou Hétérologues Ac monocl. Immunointervention

► Dès 1890, Behring et Kitasato Immunisation passive Utilisation des immunoglobulines comme agent thérapeutique ► Dès 1890, Behring et Kitasato ► usage préventif -> séroprophylaxie usage curatif -> sérothérapie ► Origine des immunoglobulines utilisées en thérapeutique: plasma humains -> immunoglobulines polyvalentes -> immunoglobulines spécifiques plasma animaux -> immunoglobulines hétérologues spécifiques origine cellulaire -> Ac monoclonaux hétérologues (murin) -> Ac monoclonaux chimériques (murin/humain) -> Ac monoclonaux humanisés (murin/humain) -> Ac monoclonaux humains

► Préparations disponibles : I. Les immunoglobulines polyvalentes humaines normales ► Préparations disponibles : VIVAGLOBIN® (Berhing) TEGELINE (LFB) SUBCUVIA (BAXTER) PRIVIGEN (Berhing) OCTAGAM (Octapharma) KIOVIG (BAXTER) GAMMANORM (Octapharma France) GAMMAGARD (BAXTER) 96 - 98% IgG, 1/2 vie = 21 jours, utilisation en milieu hospitalier, voie IV (200-400mg /kg) ou IM ► protection limitée dans le temps (3 à 4 semaines)

► Les indications reconnues Traitement de substitution des déficits immunitaires primitifs hypogammaglobulinémie liée à l’X (maladie de Bruton) déficit immunitaires combinés sévères déficit lié à l’X avec hyper-IgM. des déficits immunitaires secondaires Leucémie lymphoïde chronique (LLC) Myélome multiple infection bactériennes récidivantes chez enfant HIV

► Les indications reconnues Traitement modulateur Purpura thrombopénique idiopathique (PTI) Maladie de Kawasaki Syndrome de Guillain Barré troubles moteurs pouvant déboucher sur une détresse respiratoire aiguë. Atteinte démyélinisante Phase d'extension (12 jours en moyenne) : déficit moteur d'extension rapide des 4 membres, (ventilation mécanique nécessaire dans 30% des cas). 2. Phase de plateau : quelques jours à plusieurs semaines, 3. Phase de récupération : durée et degré de récupération variables d'un patient à l'autre. La mortalité est d'environ 5%. Le taux de séquelles motrices invalidantes est de 10%. Allogreffe de moelle osseuse

► Préparation des immunoglobulines polyvalentes humaines ► Modes d’action Blocage des récepteurs pour le fragment Fc Interaction avec le système du complément Interaction avec cellules effectrices du système immunitaire Interaction avec le réseau idiotypique Interaction avec le réseau des cytokines ► Préparation des immunoglobulines polyvalentes humaines 1. Collecte du sang 2. Fractionnement plasmatique (méthode de Cohn) 3. traitement pepsine / pH4 4. traitement solvant détergeant ou pasteurisation (en fonction des fabricants) coût élevé du traitement, éléments d’origine humaine 5. Contrôle qualité

► CI ► Effets secondaires déficit en IgA allergie connue aux composés myalgies, fièvres, frissons, céphalées, nausées, vomissements, élévations des transaminases, rashs…

II. Les immunoglobulines humaines spécifiques ► Ig humaine anti-tétaniques (GAMMATETANOS) IM - prophylaxie tétanos quand plaie souillée chez un individu dont la vaccination est incomplète ou inconnue - traitement curatif du tétanos en centre spécialisé ► Ig humaines anti-rabiques (IMOGAM RAGE) IM, centre antirabique - en cas de suspicion d’exposition à la rage

► Ig humaine anti-D (Rh) (RHOPHYLAC) im ou iv - Prévention de l'allo-immunisation foetomaternelle Rh(D) chez les femmes Rh(D)-négatif : * Prophylaxie avant l'accouchement : la dose recommandée est une dose unique de 300 µg (1500 UI), administrée par voie intraveineuse ou intramusculaire à 28-30 semaines de grossesse. * Prophylaxie après l'accouchement : en cas d'administration intraveineuse, une dose de 200 µg (1000 UI) est suffisante. Lors d'une administration intramusculaire, une dose de 200 µg (1000 UI) à 300 µg (1500 UI) est recommandée. Rhophylac doit être administré le plus tôt possible dans les 72 heures qui suivent l'accouchement. La dose postpartum doit également être administrée si une prophylaxie antepartum a été administrée. - Traitement des sujets Rh(D)-négatif après transfusions incompatibles de sang Rh(D)-positif ou d'autres produits contenant des hématies Rh(D)-positif.

► Ig humaine anti-hépatite B (IVHEBEX) iv, hôpital (5000 UI) - prévention de la réinfection du greffon après greffe hépatique 10 000 UI le jour de l'intervention, en peropératoire, puis 10 000 UI tous les jours pendant les 7 jours suivant la transplantation, puis 10 000 UI à renouveler autant que nécessaire, afin d'assurer un taux sérique d'anticorps anti-HBs de 100 à 150 UI/l chez les patients négatifs à la recherche d'ADN du virus de l'hépatite B et de 500 UI/l chez les patients positifs. - séro-vaccination systématique des NN de mère porteuse de l’Ag HBs - séroprotection chez sujet à risque en cours de vaccination - séroprévention chez sujet HBs- en cas de contact sexuel ou accidentel La qté prot totales 50 g/l avec au moins 95 % d'IgG. IgG1 (57 %), IgG2 (35 %), IgG3 (6 %) et IgG4 (2 %)

► Neutralisation digoxine ou digitoxine lors d’intoxication III. Les immunoglobulines hétérologues spécifiques Neutralisation de toxines ► Ig anti-tétaniques (IMMUNOGLOBULINE EQUINE TETANIQUE PASTEUR ) fragment F(ab’)2 d’origine équine, IM, off - prophylaxie tétanos quand plaie souillée chez un individu dont la vaccination est incomplète ou inconnue - traitement curatif du tétanos en centre spécialisé ► sérum antivenimeux contre vipère d’Europe (V. aspis, V. berus, V. ammodytes) (VIPERFAV ) iv, fragment F(ab’)2 d’origine équine (DIGIBIND) fragment Fab d’origine ovine, iv Flacon de 38 mg => 0,5 mg de digoxine ou digitaline ► Neutralisation digoxine ou digitoxine lors d’intoxication

Inhibition d’un processus infectieux fragments F(ab')2 d’origine équine (FAVIRAB) IM, centre antirabique en cas de suspicion d’exposition à la rage Traitement immunosuppresseur Ig anti-lymphocytaires de cheval (LYMPHOGLOBULINE) iv + anti-histaminique Ig anti-lymphocytaires de lapin (THYMOGLOBULINE) iv + anti-histaminique -> lymphopénie profonde prophylaxie du rejet aigu de greffe traitement de la réaction du greffon sur l’hôte aplasie médullaire

Thérapie cellulaire Immunothérapie utilisant des cellules dendritiques Pourquoi les cellules dendritiques? => Rôle central dans la réponse immunitaire Activation cellules T Tolérance Cellule dendritique CD immunostimulantes Cancer CD Tolérogénique Transplantation Autoimmunité Allergie MICI + de 60 essais cliniques chez les patients atteints de cancer 1er essai clinique en 1996 Nombreuses études peu convaincantes dues à mauvaise connaissance des CD, mauvaises préparations des cellules => nécessité de standardisation pour passer en phase III

Thérapie anticancéreuse Quelles cellules dendritiques utiliser ? Cellule dendritique immature mature Ag + PAMPS Rôle : Captation et apprêtement de l’Ag Pas d’activation des cellules T Induction tolérance Taux important de CMH II + molécules de co-stimulation Rôle: Activation des LT Thérapie anticancéreuse

Mode d’activation des cellules dendritiques IL-4 + GM-CSF monocytes Cellules dendritiques myéloïdes Précurseurs CD34+ GM-CSF

injection dans les ganglions Exemple d’une approche thérapeutique injection dans les ganglions monocytes, cellules souches lysat tumoral GM-CSF, IL-4 peptide tumoral incubation avec antigènes tumoraux transduction mise en culture des cellules 7j CD immatures GM-CSF, IL-4, IL-1b, IL-6, TNF, PGE2 3j CD matures

5% des CD administrées en ID atteignent les ganglions

Induction d’une tolérance périphérique Les effets anti-inflammatoires des CD Cellule dendritique immature Dexaméthasone Vit D ….. Induction d’une tolérance périphérique Ag