Anatomie-physiologie-exploration de l’axe hypothalamo-hypophysaire Dr C.Baghdali Service d’endocrinologie-CHU BEO Année universitaire

INTRODUCTION La région hypothalamique est le véritable «cerveau endocrinien » de l'organisme puisqu'elle commande la sécrétion de toutes les glandes endocrines du corps. La fonction de l'hypophyse est sous la dépendance de l'hypothalamus

INTRODUCTION L'hypothalamus se situe en dessous cerveau à la limite de la boite crânienne. L'hypophyse est en dehors de la boite crânienne, vue sa fragilité. L’hypothalamus est un chef d’orchestre et commande l’hypophyse. L'hypothalamus commande tout le corps.

HYPOTHALAMUS Son nom vient du grec, composé du préfixe « hypo », il signifie : chambre située en dessous. Il se trouve donc en dessous du cerveau et fait partie du système nerveux central= pilier du système endocrine Il dérive du diencéphale lors du développement embryonnaire. L’hypothalamus a grossièrement la forme d’une amande, avec un poids d’environ 4g. Il représente <1% du volume total du cerveau et appartient au SNC.

A-Anatomie de l’hypothalamus C’est une structure du SNC située sur la face ventrale de l’encéphale, à la limite de la boite crânienne. L'hypothalamus est rattaché à l’hypophyse par l'éminence médiane et la tige pituitaire. L'hypothalamus se situe dans le plancher du troisième ventricule, se compose de neurones : ces derniers sont en groupes qu'on appelle noyaux : qui sont les lieux d'élaboration des hormones hypothalamiques

Anatomie de l’hypothalamus Il existe de nombreux noyaux au niveau de l’hypothalamus (seuls ceux en gras sont à retenir) : - Noyaux pré-optiques (péri-ventriculaire + médial), - Noyau supra-chiasmatique (supra-optique) (péri-ventriculaire), - Noyau para-ventriculaire (péri-ventriculaire + médial) - Noyau antérieur (médial), - Noyau infundibulaire (péri-ventriculaire). - Noyaux ventro médian et dorsomédian - Noyaux postérieurs, - Noyaux pré-mamillaires dorsal et ventral, - Noyaux mamillaires latéral et médial, - Noyaux tubéro-mamillaires médial et latéral, - Aire latéral

A-Anatomie de l’hypothalamus Il existe de nombreux noyaux au niveau de l’hypothalamus (seuls ceux en gras sont à retenir) : - Noyaux pré-optiques (péri-ventriculaire + médial), - Noyau supra-chiasmatique (supra-optique) (péri-ventriculaire), - Noyau para-ventriculaire (péri-ventriculaire + médial) - Noyau antérieur (médial), - Noyau infundibulaire (péri-ventriculaire). - Noyaux ventro médian et dorsomédian - Noyaux postérieurs, - Noyaux pré-mamillaires dorsal et ventral, - Noyaux mamillaires latéral et médial, - Noyaux tubéro-mamillaires médial et latéral, - Aire latérale

Types de neurones: *Neurones magnocellulaires Des noyaux paraventriculaires et supra optiques vers la partie postérieure de l’hypophyse. grands neurones à granules sécrétoires ocytocine – vasopressine. *Neurones parvicellulaires: noyau arqué et periventriculaire. Des noyaux hypothalamo- hypophysiotropes vers la partie antérieure de l’hypophyse. petits neurones à granules sécrétoires hormones qui contrôlent l’hypophyse antérieure.

 Les limites Il est au-dessus de l'hypophyse à laquelle il est relié par une tige. En avant et de haut en bas on a la commissure antérieure, la lame terminale et le chiasma optique. En postérieur on a la fosse postérieure inter-pédonculaire.

B-Anatomie de l’hypophyse C’est une glande double, appendue sous l’hypothalamus, dans le creux de la selle turcique, en arrière du chiasma optique Elle est composée d’une tige pituitaire elle-même formée de 2 « tubes » (l’infundibulum et le lobe tubéral) et de 2 structures glandulaires : l’antéhypophyse (ou adéno-hypophyse) et la posthypophyse (ou neuro- hypophy se

Sur le plan anatomique, l'hypophyse est située dans la selle turcique, dépression de l'os sphénoïde. Elle est fermée vers le haut par le diaphragme sellaire, feuillet dure- mérien, percé d'un orifice laissant passer la tige hypophysaire qui rattache l'hypophyse intrasellaire à l'hypothalamus. L'hypophyse est en rapport vers le bas avec le sinus sphénoïdal et latéralement avec les deux sinus caverneux.

 elle comprend : -une face inférieure (plancher de la selle) -une face supérieure (diaphragme sellaire, horizontal, orifice de la tige pituitaire) - une face postérieure (lame quadrilatère du sphénoïde) -des faces latérales (parois internes des sinus caverneux.)

 Type cellulaire: Le lobe antérieur de l'hypophyse ou antéhypophyse est formé de: * Les cellules chromophiles, riches en granulations. -les cellules acidophiles (40% ). -les cellules basophiles (10% ) * Les cellules chromophobes (50% ) dépourvues de granulations.

B-Vascularisation Dans cette partie du corps, la vascularisation est très importante puisqu’elle permettra de véhiculer les neurotransmetteurs, très spécialisée et adaptée à la régulation de l’hypophyse par l’hypothalamus. La vascularisation est donc très riche : c'est un enchevêtrement de micro- vaisseaux, micro-artères, micro-veines, qui permet l’acheminement de ces neurotransmetteurs par la tige pituitaire vers les cellules de l’hypophyse, où il y a alors stimulation pour la sécrétion de différentes hormones.

B1- Vascularisation de l’hypothalamus Il existe 3 réseaux vasculaires différents :  Hypothalamique pur,  Hypothalamo-tubéro-anté-hypophysaire,  Post-hypophysaire ou neuro-hypophysaire. Le réseau hypothalamique provient de petites artères issues directement des branches du polygone de Willis. Ses capillaires sont drainés par des veines qui se jettent dans le sinus caverneux (les tumeurs présentes dans ce sinus sont inaccessibles à la chirurgie).

B2- Vascularisation de l’hypophyse La vascularisation de l'hypophyse est assurée directement par les artères hypophysaires supérieures et inférieures, branches de la carotide interne et par le système porte artériel hypothalamo- hypophysaire, base morphologique des relations neurovasculaires entre l'hypothalamus et l'hypophyse.

Les artères hypophysaires se repartissent : A. Artères hypophysaires supérieures Il y en a 3 ou 4 de chaque côté ; ce sont des branches de la carotide interne. Le plexus donne naissance aux artères courtes de la tige et aux artères descendantes (1 de chaque côté) B. Système porte hypothalamo-hypophysaire De type artériel, il se compose du plexus porte primaire (tige infundibulaire) et d’un second territoire capillaire dans le lobe antérieur, réunis par les vaisseaux porte dans le lobe infundibulotubéral. C.Artères hypophysaires inférieures. Une de chaque côté, branches de la carotide interne, nées dans le sinus caverneux, « arc hypophysaire inférieur

 CONNEXIONS HYPOTHALAMO- HYPOPHYSAIRES: Les liaisons entre hypothalamus et hypophyse diffèrent selon qu'il s'agit de l'antéhypophyse ( partie antérieure) ou de la post-hypophyse (partie postérieure de l’hypophyse) : Les liaisons avec l'antéhypophyse sont mixtes, neurovasculaires : les produits de sécrétion hypothalamiques sont acheminés d'abord le long des axones qui se dirigent vers l'hypophyse puis déversés dans le réseau vasculaire hypophysaire qui les conduit jusqu'aux cellules antéhypophysaires. Les liaisons avec la post-hypophyse sont nerveuses pures: les hormones hypothalamiques sont acheminées le long des axones uniquement jusqu'au lobe postérieur où elles sont stockées.

C- Physiologie de l’hypothalamus Il est sous le contrôle des centres supérieurs du cerveau: C’est le principal organe qui régule les milieux intérieurs: - Température corporelle -Équilibre hydrique, osmolarité. - Le rythme veille sommeil. -La croissance. - La reproduction de l’espèce

C- Physiologie de l’hypothalamus Les neurones hypothalamiques sécrètent des neuromédiateurs activateurs ou inhibiteurs de la sécrétion des hormones hypophysaires appelés Releasing Factors ou Facteurs de libération hormonale. Les facteurs de libération hormonale sont véhiculés par voie axonale puis dans le sang de l’hypothalamus à l’hypophyse (système porte hypothalamo- hypophysaire) pour stimuler ou freiner l’activité sécrétoire de l’antéhypophyse.

C- Physiologie de l’hypothalamus  Les neurones hypothalamiques possèdent une fonction endocrine que l’on divise en 2 systèmes : ⋅ Le système magnocellulaire : cellules de grande taille en relation avec le lobe postérieur de l’hypophyse (= post-hypophyse ou neuro-hypohyse), ⋅ Le système parvocellulaire : nombreuses petites cellules en relation avec l’antéhypophyse ou adénohypophyse

C- Physiologie de l’hypothalamus La direction que prennent les différents axones des cellules hypothalamiques permet donc de définir 2 axes :  L’axe hypothalamo-neuro-hypophysaire (post-hypophysaire)  L’axe hypothalamo-adéno-hypophysaire (anté-hypophysaire)

C- Physiologie de l’hypothalamus 1-Axe hypothalamo-neuro-hypophysaire: HT sont fabriquées par l’hypothalamus mais stockées puis libérées par la post-hypophyse. L’ADH (Anti Diuretic Hormon) ou vasopressine régule la diurèse par réabsorption rénale de l’eau d’où un effet hypertenseur. Elle a également un effet bronchodilatateur. L’ocytocine commande à la contraction des lobules mammaires et de l’utérus gravide.

C- Physiologie de l’hypothalamus 2-Axe hypothalamo-adéno-hypophysaire Les neurones du système parvocellulaire sont regroupés en noyaux ou disséminés dans la partie latérale de l’hypothalamus. Ces cellules synthétisent de nombreux petits neuropeptides dont la fonction principale est la régulation de l’adéno-hypophyse. Ces neuropeptides prennent un nom différent selon la cellule qu'ils vont stimuler. *FSH-RH et LHRH pour la fonction gonadique, * TRH pour la fonction thyréotrope, * CRH pour la fonction corticotrope, *GH-RH pour la fonction somatotrope

 « Thyrotropin releasing hormone » (TRH ): Historiquement, c’est le premier peptide hypophysiotrope à avoir été mis en évidence. tripeptide : pyro-Glu- His-Pro-NH2. La fonction amide terminale ainsi que la cyclisation de l’acide glutamique sont essentielles pour son activité biologique. Ce peptide est synthétisé au sein d’un précurseur de grande taille, la pro-TRH, qui ne comporte pas moins de six répétitions du tripeptide dans sa séquence primaire. La prohormone va subir une maturation poussée (clivage protéolytique, amidation C- terminale, cyclisation de l’acide glutamique N-terminal...). Les études immunohistochimiques ont permis de localiser la TRH dans les corps cellulaires des neurones des noyaux préoptiques et paraventriculaires, les noyaux dorsomédian et l’hypothalamus basolatéral. Des terminaisons nerveuses contenant de la TRH ont été localisées dans l’éminence médiane et plusieurs noyaux hypothalamiques. Elle est aussi largement exprimée dans le système neveux central et la moelle épinière, suggérant qu’elle pourrait avoir un rôle de neurotransmetteur, ainsi que dans les cellules neuroendocrines du tube digestif et le pancréas. La TRH stimule dans l’hypophyse la synthèse et la sécrétion de la thyroid stimulating hormone (TSH), de façon très intense et avec une courbe dose-réponse. Cet effet est bloqué par les hormones thyroïdiennes. La TRH est aussi un puissant stimulant de la sécrétion de prolactine, mais l’importance physiologique de cet effet n’est pas démontré.

 Corticotrophin releasing hormone » (CRH) La CRH est un peptide de 41 acides aminés (AA), capable de stimuler dans les cellules corticotropes la synthèse et la sécrétion d’adrenocorticotrophin hormone (ACTH) et des autres peptides dérivés de la pro-opio-mélanocortine (POMC). [4] Comme beaucoup de neuropeptides, la CRH est synthétisée sous forme d’une prohormone. La CRH est obtenue par clivage protéolytique de la pro-CRH, suivi d’une amidation N- terminale. Elle est retrouvée dans les corps cellulaires des neurones des noyaux paraventriculaires de l’hypothalamus, l’aire préoptique et le noyau dorsomédian. Des terminaisons nerveuses contenant de la CRH ont été localisées dans les noyaux paraventriculaires, l’éminence médiane (au contact du système porte hypothalamohypophysaire), la tige pituitaire, la posthypophyse. La CRH est colocalisée avec l’arginine-vasopressine dans des neurones magnocellulaires des noyaux paraventriculaires. Elle est retrouvée aussi dans certains des neurones ocytocinergiques.

La CRH est largement distribuée dans le cortex cérébral, le système limbique,la moelle épinière. Ses effet centraux pourraient participer à la réponse au stress (hypertension, tachycardie, anorexie, suppression de la sécrétion de GH et gonadotropin releasing hormone [GnRH], dysphorie...) En périphérie, elle est retrouvée dans les cellules neuroendocrines du pancréas, du tube digestif, du poumon, dans la glande surrénale et le testicule. Produite par le placenta, sa concentration s’élève de façon considérable pendant la grossesse ; elle pourrait jouer un rôle dans le déclenchement de la parturition. Parmi les peptides hypophysiotropes, la CRH est la seule pour laquelle il existe une protéine porteuse spécifique dans les tissus (système nerveux central [SNC], cellules corticotropes...) et le sang. Le rôle de cette protéine de liaison intracellulaire est mal connu. Il pourrait s’agir d’un système de régulation dans les cellules produisant la CRH ou contrôlées par la CRH.

 « Growth hormone-releasing hormone » (GHRH) La GHRH a été isolée initialement à partir d’une tumeur pancréatique sécrétant ce peptide de façon ectopique et responsable d’une acromégalie paranéoplasique. Ce type de tumeur rend compte de 1 % des acromégalies. Trois formes moléculaires de GHRH ont été retrouvées dans les tumeurs comme dans l’hypothalamus : GHRH 1-44, GHRH1-40, GHRH La GHRH est sécrétée par différents groupes de neurones de l’hypothalamus : noyau arqué et aire prémamillaire, dont les axones projettent sur l’éminence médiane. Le gène humain du GHRH code une préprohormone de 108 AA, qui subit des modifications post- traductionnelles donnant naissance aux différentes isoformes de la GHRH. La GHRH 1-44 est amidée à son extrémité C-terminale. La tyrosine N-terminale est cruciale pour l’activité biologique. En revanche, les formes de GHRH raccourcies en C-terminal (jusqu’à la GHRH 1-29) ont pratiquement la même activité biologique que la forme La GHRH, administrée de façon aiguë, stimule de façon spécifique la libération de GH par l’hypophyse.

La réponse à la GHRH est maintenue, voire augmentée dans l’acromégalie. La réponse de la GH à la GHRH est modulée par les stéroïdes sexuels et l’état nutritionnel (l’estradiol, le jeûne augmentent la réponse de la GH, l’obésité la diminue). La GHRH a des effets extrahypophysaires. Le mieux connu est son action de régulation du sommeil. L’administration de GHRH à des rats ou des humains induit le sommeil. La neutralisation de la GHRH endogène réduit le sommeil.

 Somatostatine (SMS) Durant les tentatives pour isoler la GHRH, un facteur inhibiteur de la sécrétion de GH a été isolé de l’hypothalamus. Presque en même temps, une activité inhibitrice de l’insulinosécrétion était mise en évidence dans des extraits pancréatiques. Ces deux activités devaient être rapportées à la SMS. La SMS est un peptide cyclique qui existe sous deux formes, la SMS 14 et la SMS 28, étendue en N- terminal. SMS 14 et 28 sont issues d’un même précurseur, dont elles dérivent par clivage alternatif. La prépro-SMS est composée d’un signal peptide de 24 AA, d’une séquence de connexion de 64 AA suivie de la SMS 28 qui comporte, en C-terminal, la séquence de la SMS 14. Dans le cerveau et en particulier l’hypothalamus, la SMS 14 est principalement produite, tandis que SMS 28 est le produit prédominant dans le tractus intestinal, notamment dans le côlon. Au sein de l’hypothalamus, le gène est exprimé dans les noyaux paraventriculaires de l’hypothalamus antérieur dont les axones se terminent au contact du système porte. La SMS est par ailleurs produite largement dans le cerveau, les plexus nerveux ainsi que les cellules endothéliales du tube digestif, le pancréas où elle a une action paracrine. Sa demi-vie dans le plasma est de 2 à 3 minutes.

La SMS inhibe la sécrétion de GH mais aussi de TRH et, dans le pancréas, la production d’insuline et de glucagon. Dans le tube digestif, la SMS peut aussi moduler les sécrétions exocrines des cellules adjacentes. La dopamine, la substance P, la neurotensine stimulent la production de SMS dans l’hypothalamus tandis que le glucose l’inhibe. La SMS exerce ses effets biologiques par l’intermédiaire de cinq sous-types de récepteurs transmembranaires (SSTR) appelés SSTR 1 à 5. Ces récepteurs couplés à une protéine G comportent sept domaines transmembranaires. Les différents sous-types de récepteurs ont entre 40 et 60 % d’homologie au niveau des AA. Ils diffèrent toutefois par leurs seconds messagers, leur distribution tissulaire, leur affinité pour les deux formes de SMS. Les seconds messagers sont variés : adénosine monophosphate cyclique (AMPc), canaux ioniques, phospholipase C, calcium, protéines kinases dépendantes du guanosine triphosphate (GTP)... L’hypophyse exprime les SSTR 1, 2 et 5. Le pancréas contient uniquement des récepteurs SSTR 2. Les analogues de la SMS utilisés dans le traitement médical de l’acromégalie et l’imagerie (lanréotide, octréotide) lient avec une bonne affinité le SSTR 2 et SSTR 5, et peu les autres sous- types. Ils sont beaucoup plus puissants pour inhiber la sécrétion de GH que la sécrétion d’insuline, ce qui explique que l’intolérance au glucose ne soit pas un problème lors de leur utilisation.

 « Gonadotropin releasing hormone » Le décapeptide GnRH est produit à partir d’un précurseur de 69 AA, clivé par protéolyse. D’autres modifications enzymatiques, dont une amidation, prennent place dans les granules de sécrétion. De façon originale par rapport aux autres neurones hypothalamiques, ces cellules se différencient tôt dans la vie embryonnaire, en dehors du cerveau, au niveau de la placode olfactive, un épithélium de la région nasale qui donnera également naissance à l’épithélium olfactif. Les neurones à GnRH migrent ensuite dans les bulbes olfactifs, pour atteindre l’hypothalamus, grâce à un système de guidage faisant intervenir des molécules d’adhésion spécifiques. Le défaut de cette migration aboutit à un hypogonadisme hypogonadotrophique, parfois associé à une anosmie (syndrome de Kallmann-de Morsier). La sécrétion pulsatile est une propriété intrinsèque des noyaux sécrétant la GnRH. La GnRH est assez largement exprimée dans l’hypothalamus, des noyaux préoptiques aux noyaux prémamillaires. Les axones de ces neurones se terminent au contact des capillaires du système porte hypothalamohypophysaire. Les sites extrahypothalamiques de production de la GnRH incluent différentes aires du système limbique (septum, hippocampe, bulbe olfactif), le sein et le placenta. Dans ce dernier tissu, la GnRH stimule la production de human chorionic gonadotrophin (hCG).

La GnRH (ou lulibérine) est libérée de manière pulsatile dans le système porte hypophysaire avant d’atteindre les cellules gonadotropes et de s’y fixer par l’intermédiaire de récepteurs membranaires spécifiques (GnRHR). La GnRH agit par l’intermédiaire d’un récepteur à sept domaines transmembranaires couplé aux protéines G du sousgroupe Gq/G11. La réponse des cellules gonadotropes à la GnRH est corrélée avec la densité des récepteurs du GnRH à leur surface, l’expression de ces récepteurs étant elle-même dépendante de la sécrétion pulsatile de GnRH. C’est l’effet d’autoamorçage ou self-priming effect, accru en présence d’estradiol comme pendant la phase folliculaire tardive.

La stimulation de la sécrétion de FSH et de LH est étroitement dépendante du caractère intermittent de la libération de GnRH, une exposition continue à la GnRH entraînant au contraire une inhibition des gonadotrophines. La fréquence et l’amplitude de la pulsatilité de GnRH varient en fonction du statut hormonal et de la phase du cycle chez la femme. Ces variations sont associées à la libération différentielle de FSH et de LH. Une fréquence rapide des pulses (1 à 2/h) stimule la sécrétion de LH. Une fréquence lente (1 pulse toutes les 3-4 h) agit de façon préférentielle sur la FSH. Une administration continue inhibe les deux gonadotrophines. Cet effet fréquence-dépendant de la GnRH se situe au niveau de la transcription des gènes, la transcription de la sous-unité b LH étant stimulée par une haute fréquence rapide et celle de la b FSH, par une fréquence plus basse. La régulation de la sous unité a est moins sensible au rythme de sécrétion de la GnRH. [54, 55] L’influence d’hormones ovariennes (surtout inhibine qui freine sélectivement la FSH), permet d’affiner le contrôle spécifique de chaque gonadotrophine. La GnRH est utilisée en clinique pour inhiber l’axe gonadotrope par une administration continue en cas de puberté précoce chez l’enfant ou en cas de cancer hormonodépendant chez l’homme. Au contraire, l’administration pulsatile de GnRH à une fréquence appropriée au moyen d’une pompe permet d’induire une spermatogenèse chez l’homme ou l’ovulation chez la femme, en cas d’hypogonadisme hypogonadotrope d’origine hypothalamique

Facteurs inhibiteurs Gn RH: Peptides opioïdes endogènes. Les cytokines: IL1,IL6 La CRH et l’AVP inhibent aussi la sécrétion de LHRH. Différents autres neuromédiateurs dopamine, sérotonine, ocytocine, angiotensine II, VIP,

Facteurs stimulants GnRH L’oxyde nitrique (NO). Les catécholamines Glutamate Neuropeptide Y Galanine Neurotensine GABA

 Influence de l’état nutritionnel sur le fonctionnement de l’axe gonadotrope Une des conséquences du jeûne et de la dénutrition chez l’homme comme chez l’animal est de suspendre le fonctionnement de l’axe gonadotrope et donc les capacités de reproduction. De nombreux arguments ont permis d’établir que la leptine jouait un rôle central dans l’adaptation neuroendocrine au jeûne, et de façon plus spécifique qu’elle influençait la sécrétion de GnRH. Chez l’homme, le jeûne diminue les taux circulants de testostérone et la pulsatilité de la LH, un effet qui pourrait résulter d’une diminution de la sécrétion pulsatile de GnRH. L’administration de leptine pendant le jeûne restaure complètement la pulsatilité de la LH et la testostéronémie. De même chez des femmes souffrant d’aménorrhée hypothalamique secondaire à une anorexie mentale, l’administration de leptine recombinante à quelques patientes a permis de restaurer une pulsatilité de la LH, d’augmenter le volume ovarien, le diamètre des follicules, le taux d’estradiol et, dans certains cas, d’obtenir une ovulation. Ces données laissent penser que la leptine a un rôle permissif sur le fonctionnement gonadotrope.

 Rétrocontrôle par les stéroïdes sexuels et l’inhibine Stéroïdes sexuels chez la femme Dans les deux sexes, l’axe gonadotrope est inhibé par l’estradiol et la testostérone. Ce rétrocontrôle s’exerce à la fois auniveau hypophysaire et hypothalamique Le rétrocontrôle positif de l’estradiol est observé chez la femme à la fin de la phase folliculaire et permet la survenue du pic préovulatoire de LH. Son siège est essentiellement hypophysaire C’est l’importance et la durée de l’imprégnation en estradiol qui déterminent la nature positive ou négative du rétrocontrôle Au cours du cycle menstruel, il faut que l’estradiol s’élève au-dessus de 200 pg/ml pendant au moins 48 heures pour que le rétrocontrôle positif se manifeste. Celui-ci s’explique surtout par l’augmentation du nombre de récepteurs à la GnRH.

 Rétrocontrôle par les stéroïdes sexuels et l’inhibine Stéroïdes sexuels chez l’homme La testostérone et la dihydrotestostérone (DHT) régulent la sécrétion de LH au niveau hypothalamique en ralentissant la fréquence des pulses de GnRH, possède aussi un effet inhibiteur direct sur l’hypophyse Sur la FSH, la testostérone a un effet complexe. Sur l’hypophyse, la testostérone stimule la transcription du gène de la sous-unité b de la FSH, tandis qu’elle inhibe la sécrétion de FSH induite par le GnRH, par une action au niveau hypothal amique.

 Rétrocontrôle par les stéroïdes sexuels et l’inhibine Inhibine, activine, follistatine Produites dans les gonades mais aussi dans les cellules gonadotropes. L’effet net de l’activine est une augmentation de FSH-b La follistatine est aussi sécrétée par les cellules gonadotropes ; elle se lie à l’activine sur un site extracellulaire, ce qui en réduit l’action au niveau de son récepteur. La sécrétion d’inhibine ovarienne varie au cours du cycle. L’inhibine A s’élève en phase folliculaire tandis que l’inhibine B augmente en phase lutéale. Le rôle physiologique essentiel de l’inhibine est de diminuer la sécrétion de FSH. Toutefois, la sécrétion d’estradiol au cours du cycle est plus influencée par l’estradiol que par l’inhibine

 Dopamine et autres « prolactin regulating factors » (PRF) De façon unique parmi les hormones hypophysaires, la prolactine est la seule à subir un tonus inhibiteur prédominant de la part de l’hypothalamus. Une rupture de la tige pituitaire se traduit ainsi par une baisse de toutes les hormones hypophysaires tandis que la prolactine est, elle, stimulée. Ce tonus inhibiteur est la résultante de l’effet d’un ou plusieurs prolactin inhibiting factors (PIF) mais aussi d’autres PRF. La dopamine est physiologiquement le plus important des PIF. Cette monoamine est la seule substance non peptidique à exercer une fonction hypophysiotrope bien définie. La dopamine a été localisée dans les noyaux arqués et périventriculaires de l’hypothalamus médiobasal. Elle est aussi largement produite dans le cortex cérébral. On distingue des neurones dopaminergiques tubéro-infundibulaires, dont les axones se terminent au contact de l’éminence médiane, des tubérohypophysaires, dont l’axone descend le long de la tige jusqu’au lobe postérieur.

 Rétrocontrôle par les stéroïdes sexuels et l’inhibine Inhibine, activine, follistatine Produites dans les gonades mais aussi dans les cellules gonadotropes. L’effet net de l’activine est une augmentation de FSH-b La follistatine est aussi sécrétée par les cellules gonadotropes ; elle se lie à l’activine sur un site extracellulaire, ce qui en réduit l’action au niveau de son récepteur. La sécrétion d’inhibine ovarienne varie au cours du cycle. L’inhibine A s’élève en phase folliculaire tandis que l’inhibine B augmente en phase lutéale. Le rôle physiologique essentiel de l’inhibine est de diminuer la sécrétion de FSH. Toutefois, la sécrétion d’estradiol au cours du cycle est plus influencée par l’estradiol que par l’inhibine

Vasopressine ou hormone antidiurétique : structure analogue synthétique (DDAVP)

AntéhypophysePosthypophyse Flux artériel Flux sanguin Cellules neurosécrétrices Magnocellulaires à ADH Organe Vasculaire de la lame terminale (OVLT) Supraoptique paraventriculaire Stock ADH Libération d’ADH Suite à une augmentation de l’osmolarité  ADH Soif osmotique Comportement de prise de boisson Aire hypothalamique latérale Hyperosmolarité Hypovolémie osmorécepteurs

Synthétisée par les noyaux supra-optiques et paraventriculaires de l'hypothalamus, et libérée par l'hypophyse postérieure Elle a principalement un rôle anti-diurétique au niveau du rein, où elle provoque une réabsorption d'eau via une action sur le segment distal du néphron lors d'une déshydratation corporelle. Son gène est AVP situé sur le chromosome 20 humain.

L’ADH a deux types de récepteurs : V1 et V2. Les récepteurs V1 sont présents au niveau vasculaire et plaquettaire et confèrent à l’ADH une action vasoconstrictive et hémostatique, sans lien avec le bilan hydrique. Les récepteurs V2 sont situés à la membrane baso-latérale des cellules du canal collecteur rénal et sont impliqués dans la fonction de réabsorption d’eau par l’ADH. vasopressine ou hormone antidiurétique : mode d’action

-L’ADH se fixe au récepteur V2 (V2R), situé au pôle baso-latéral des cellules du tube collecteur. -Insertion à la membrane apicale de vésicules contenant un canal à eau appelé aquaporine 2 (AQP-2) -L’eau ainsi absorbée quitte la cellule par le pôle basolatéral qui est perméable à l’eau en permanence du fait de la présence d’aquaporines 3 et 4. Vasopressine ou hormone antidiurétique : mode d’action

 Ocytocine: Hormone intracérébrale et périphérique L’ocytocine est un peptide formé de neuf acides aminés, synthétisé dans les noyaux supra-optiques et paraventriculaires de l’hypothalamus et libéré par la neurohypophyse en réponse à de nombreux stimuli dont l’orgasme, l’accouchement et l’allaitement. Elle a une action bien connue sur la contraction utérine et sur l’émission du lait en réponse à une stimulation des mamelons. En outre, elle est sécrétée en réponse à une augmentation de l’osmolalité sanguine et à une hypovolémie, tout comme l’hormone antidiurétique (vasopressine). Contrairement à cette dernière, l’ocytocine exerce un effet natriurétique et antistress.

 Hormone intracérébrale et périphérique Il faut distinguer l’ocytocine libérée dans la circulation à partir de la posthypophyse où elle agit comme une hormone, notamment sur le sein et sur l’utérus, de l’ocytocine intracérébrale, qui agit comme un neuromédiateur et joue un rôle dans les émotions et les comportements. Il y a des récepteurs pour l’ocytocine distribués dans l’ensemble du cerveau et en particulier dans le système limbique et l’amygdale. La sécrétion d’ocytocine est inhibée par la morphine et les opiacés. 3 Elle est stimulée par le MDMA (ecstasy), drogue qui augmente la sociabilité, via les récepteurs de la sérotonine (5HT1a). 3 Ces derniers sont impliqués dans l’élévation de l’ocytocine survenant sous l’effet de stress d’immobilisation. L’ocytocine pourrait avoir une action inhibitrice sur l’amygdale cérébrale, organe de la perception de la peur, via le système gabaergique. 6 Elle activerait en revanche le système dopaminergique de récompense mésolimbique. 6

Hormone de l’amour maternel et de l’attachement (bonding) Pour accueillir le nouveau-né, la mère met en œuvre une série de comportements qui comprend la fabrication du nid, l’installation du petit, le léchage, la toilette et le frottement du dos. Ces conduites favorisent les liens entre la mère et ses petits en permettant de leur prodiguer confort, chaleur, nourriture et protection. 19 L’ocytocine favorise ce comportement maternel en augmentant la libération de dopamine au niveau du noyau accumbens. 20 Ces comportements protecteurs maternels sont supprimés par le blocage des récepteurs pour l’ocytocine Chez l’homme, la prise d’ocytocine augmente la réponse des mères aux cris des enfants par inhibition de l’amygdale et activation de l’insula (mesurées lors d’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle : IRMf). 22 Elle renforce les sentiments positifs des sujets proches de leur mère, mais active le sentiment d’insécurité chez ceux dont la relation était distante. 22

Hormone «antistress» dans les interactions sociales L’ocytocine réduit l’anxiété et les stress survenant lors des interactions sociales. Elle freine la sécrétion de cortisol qui est élevée dans certaines situations : chez des sujets ayant vécu une séparation précoce de leur mère, lors de conflits de couple et de rejet de groupe chez des étudiants. Elle pourrait médier l’effet inhibiteur sur les stress du support social.Elle augmente le sentiment d’empathie chez les hommes,ainsi que le sentiment d’attachement chez des étudiants peu sûrs d’eux. Hormone de la reconnaissance des visages et de la confiance Si l’on présente des visages à des sujets normaux, l’administration d’ocytocine augmente la probabilité que leur regard se dirige vers les yeux parmi toutes les parties du visage et la reconnaissance des visages. 31,32 Une observation comparable a été faite chez des enfants autistes, qui ont tendance à éviter les regards. 33 Après la présentation d’une série de visages neutres, joyeux ou en colère, elle augmente le souvenir sélectif des visages joyeux. 33

 Applications cliniques: Autisme Des taux abaissés d’ocytocine ont été mesurés chez les autistes, ce qui pourrait être dû à des anomalies de la synthèse de cette hormone à partir de ses précurseurs.La prise d’ocytocine, chez quinze adultes ayant un autisme ou un syndrome d’Asperger, a montré une amélioration dans la compréhension de la teneur émotionnelle d’un message (joyeux, indifférent ou exprimant la colère) Schizophrénie Une étude chez 30 schizophrènes a montré une capacité diminuée à reconnaître les émotions (par rapport à des sujets sains) qui a été améliorée par l’administration d’ocytocine, dans une étude en crossover. Une étude chez quinze patients sous neuroleptiques avec des symptômes résiduels a montré, après un traitement de deux fois 40 UI d’ocytocine pendant trois semaines, une amélioration clinique globale (global improvement scale). Dépression L’ocytocine est considérée comme une hormone antistress qui tend à varier de façon inverse aux taux de cortisol et de vasopressine, qui sont élevés dans la dépression. En effet, on a trouvé une corrélation inverse entre les taux d’ocytocine (abaissés) et la gravité de l’anxiété chez des patients ayant une dépression sévère.Dans une autre étude, des taux abaissés d’ocytocine n’ont été observés que chez les femmes déprimées et ni les antidépresseurs, ni les électrochocs n’ont modifié les taux sériques d’ocytocine. Une baisse des taux sériques d’ocytocine a été mesurée pendant la grossesse chez des patientes à risque de développer une dépression post-partum, et pourrait constituer un marqueur biologique de cette affection.

L’ocytocine, en plus de son action sur l’allaitement et les contractions utérines, apparaît comme l’hormone de l’attachement, qui établit les liens protecteurs de la mère avec ses petits. En outre, l’ocytocine joue un rôle dans les liens sociaux et atténue la phobie sociale. Elle interviendrait dans le sentiment d’appartenance à un groupe et dans la confiance entre les éléments du groupe. Hormone de la confiance, elle augmente l’empathie et la générosité. Du point de vue clinique, les études actuelles sont de durée trop brève pour pouvoir proposer l’ocytocine comme traitement adjuvant dans la phobie sociale ou dans l’autisme, et des études prolongées sont encore nécessaires avant d’envisager son utilisation comme psychotrope

 Ghréline: La ghréline est un peptide de 28 AA, n-octanoylé sur la sérine 3. Il est synthétisé sous forme de précurseur. Le gène de la ghréline est exprimé dans le noyau arqué et l’infundibulum de l’hypothalamus, mais aussi dans le tube digestif (estomac). Son récepteur, qui comporte sept domaines transmembranaires, appartient à la famille de la rhodopsine. Ce récepteur est exprimé dans l’hypophyse et l’hypothalamus, mais aussi dans de nombreux autres tissus. La ghréline est un puissant stimulant de la sécrétion de GH in vivo et in vitro. La ghréline a un certain nombre d’effets en dehors de son action sur la GH. Elle stimule la sécrétion d’ACTH et de prolactine. Elle participe à la régulation de la balance énergétique. Il s’agit d’un peptide orexigène qui augmente l’appétit et diminue l’utilisation des graisses en stimulant la voie du neuropeptide Y. Elle s’oppose donc aux effets de la leptine. La sécrétion de ghréline est stimulée par le jeûne et inhibée par la prise alimentaire.

Prolactine Le contrôle neuroendocrine de la sécrétion de prolactine [34] met en jeu l’action de nombreuses substances endogènes (aminés biogènes, neuropeptides, acides aminés) modulant au niveau hypothalamique l’activité des neurones dopaminergiques et des neurones à PRF ou agissant directement sur l’hypophyse. Enfin, des facteurs périphériques, essentiellement de la famille des hormones stéroïdes, agissent directement sur la transcription du gène de la prolactine pour la stimuler (estradiol) ou l’inhiber (progestérone, glucocorticoïdes, vitamine D, hormones thyroïdiennes). L’hypothalamus exerce un effet inhibiteur prédominant sur la sécrétion de prolactine, via un ou plusieurs PIF. D’autres hormones hypothalamiques, les PRF, ont un effet stimulant, mais l’élévation de la prolactinémie après section de la tige pituitaire indique bien que ces derniers ont un effet moindre. La réponse prolactinique finale aux stimuli physiologiques (stress, réflexe de succion, taux élevés d’estrogènes) dépend de l’intégration des informations émises par l’hypothalamus (PIF et PRF) et de celles provenant de la régulation autocrine/paracrine.

Prolactine La sécrétion de prolactine est pulsatile, les pics étant espacés de quelques minutes seulement. L’amplitude des pics augmente environ 1 heure après l’endormissement et diminue au réveil. Cette sécrétion nocturne est dépendante du sommeil puisqu’elle ne s’observe pas chez des sujets qui passent une nuit blanche Le rythme nycthéméral de la sécrétion de prolactine est conservé, même lorsque la sécrétion est fortement stimulée, pendant la lactation par exemple. Les taux de prolactine sont élevés chez le nouveau-né, bas dans la petite enfance, pour rejoindre les taux adultes à la puberté. Chez la femme, ils diminuent après la ménopause. Durant la grossesse, la prolactinémie est multipliée par 10, à terme. Dans le post-partum, la prolactinémie reste élevée pendant environ 3 mois, stimulée à l’occasion de chaque tétée. Avec le temps, même si l’allaitement se poursuit, la prolactinémie diminue et devient moins réactive à la stimulation du mamelon. La prolactine s’élève aussi lors d’un stress (chirurgie, hypoglycémie ou effort physique intense).

Follicle stimulating hormone/luteinizing hormone » Les deux hormones glycoprotéiques, FSH et LH, sont, comme la TSH, constituées de deux sous-unités codées chacune par des gènes différents : une sous-unité a commune aux trois hormones et une sous- unité b spécifique. Les sous-unités subissent une maturation post-transcriptionnelle, comportant le branchement d’oligosaccharides de différents types, ces modifications étant importantes pour l’activité biologique de ces hormones. On note une certaine hétérogénéité de la LH comme de la FSH, les isoformes différant par la composition de leurs chaînes oligosaccharidiques. La GnRH, principal facteur contrôlant la sécrétion de FSH et LH, représente l’issue finale du réseau neuroendocrine intégrant une multitude de signaux internes et environnementaux qui influencent les capacités de reproduction. Un contrôle hypophysaire autocrine et paracrine s’y associe. [52, 53]

Growth hormone La GH humaine est composée d’une seule chaîne de 191 AA. Elle n’est pas glycosylée mais comporte deux ponts disulfures. Elle possède des analogies de séquence avec la prolactine, l’hormone lactogène placentaire, et un variant de la GH (hGHV), produit uniquement par le placenta et qui diffère de la GH seulement par 13 AA. La forme 191 AA de 22 kDa constitue les trois quarts de la GH sécrétée par l’hypophyse. Le reste est constitué d’une forme plus courte résultant d’un épissage alternatif enlevant les AA 32 à 46, de formes acétylées ou désaminées, ou encore d’oligomères. La sécrétion de GH est pulsatile. Les cellules somatotropes la sécrètent de façon intermittente, les concentrations circulantes de GH étant presque indétectables entre les pics. Une conséquence pratique de cette sécrétion est qu’il est illusoire de chercher à évaluer le niveau de sécrétion de la GH sur un dosage ponctuel prélevé au hasard.

Growth hormone Chez les enfants et les jeunes adultes, la sécrétion maximale de GH est observée au début du sommeil profond (stades 3 et 4), des pics de plus faible amplitude étant observés plus tard durant le sommeil. En dehors du sommeil, différentes circonstances affectent la sécrétion de GH comme l’alternance jour nuit, le vieillissement, le jeûne, le stress, les stéroïdes sexuels, l’état nutritionnel. La fréquence de la pulsatilité de la GH est corrélée négativement à l’indice de masse corporelle (les patients obèses ont une diminution de la sécrétion quotidienne de GH). La dénutrition et le jeûne élèvent le niveau des pics. La réalimentation restaure des taux normaux

Adrenocorticotrophic hormone La sécrétion d’ACTH est sous le contrôle de la CRH hypothalamique, principal stimulant de sa sécrétion, et soumise au rétrocontrôle négatif exercé par le cortisol. Toutefois, d’autres stimuli sont importants également, tels l’AVP également produite dans l’hypothalamus, et des cytokines, en particulier le leukemia inhibiting factor (LIF).

EXPLORATIONS.Explorations biologiques: Il existe soit des bilans de base ( dosages hormonaux) qui sont des tests dits « statiques » Des explorations dynamiques appelées test de stimulation. Ces explorations sont essentiellement utilisées pour l’antéhypophyse, aussi bien en cas d’excès de production que d’en cas d’insuffisance de production hormonale.

EXPLORATIONS.Explorations biologiques: A.Tests statiques *Pour l’axe corticotrope : Cortisol libre urinaire (CLU)/24h. ✓ Cycle ACTH et du cortisol : sécrétion nycthémérale. ACTH et cortisol vont ensemble, à minuit on a le NADIR (le taux le plus bas) et ça commence à monter à 4h. Vers midi, ça redescend. On fait donc des prélèvements toutes les 4h pour surveiller qu'il y ait bien un respect du rythme. *Pour l’axe gonadotrope : Possibilité de doser l’oestradiol, la testostérone, LH et FSH. *Pour l’axe thyréotrope : On dose d’abord TSH, le dosage de T3 et T4 doit-être justifié.

EXPLORATIONS.Explorations biologiques: *Pour l’axe somatotrope: GH toutes les 20 ou 30 minutes, car c'est une hormone pulsatile, IgF1 (immuno-globuline factor-1) produite par le foie, reflet de la GH; *Pour l’axe lactotrope : PRL (prolactine), très sensible. Les dosages prennent en compte la prolactine pure. La prolactine est très sensible au stress, le t simple fait de piquer le patient fait élever la prolactine

EXPLORATIONS.Explorations biologiques:. B.Tests dynamiques:  Axe corticotrope : - Freinage à la dexaméthasone. - Hypoglycémie insulinique (stimulation). - Stimulation par les CRH ou ACTH (stimulation).  Axe gonadotrope : - Stimulation par GnRH (stimulation) qui est moins fréquente. - Test au LHRH (stimulation ).  Axe somatotrope : - Hypoglycémie insulinique (stimulation) l'acromégalie. - HGPO (-) → hyperglycémie provoquée orale, ce qui freine la production d'hormone de croissance.

EXPLORATIONS.Explorations par imagerie: Outils : l’IRM, le scanner, et la radiographie de la selle turcique (qui ne se fait plus). A.IRM L’hypophyse ne s’explore que par l’IRM, on ne peut pas demander un « scanner de l’hypophyse ».: l’examen de référence est donc l’IRM sauf CI : 1er trimestre de grossesse/ pacemaker cardiaque. On explore également la tige pituitaire et l’hypothalamus par l’IRM.