Introduction aux maladies immunoinflammatoires

Tous les phénomènes immunoinflammatoires ne sont pas autoimmunitaires

Microbe pathogène ou commensal Antigène du soi Antigène de l’environnement (alimentation, pollens, poussières, médicaments,…) Microbe pathogène ou commensal Antigène du soi Ag PAMP Immunité adaptative Effets cytopathogènes directs (CTL, anticorps,…) Immunité naturelle Inflammation

Maladies «dysimmunitaires» ou immunoinflammatoires Interactions « anormales » de l’immunité adaptative avec un antigène microbien Ex. cryoglobulines chez les porteurs HCV, Glomérulonéphrite poststreptococcique avec un antigène non microbien de l’ environnement Ex. rhinite pollinique, maladie sérique avec un antigène du soi Ex. thyroïdites autoimmunes

Interactions anormales de l’immunité adaptative avec un antigène Soit parce que l’antigène ne devrait pas être là Hépatite C, dispositif interne contaminé Soit par dérégulation intrinsèque de l’immunité adaptative Rupture de tolérance Maladies autoimmunitaires sensu stricto Perturbations de la balance Th1/Th2 Excès Th2 : atopie Excès Th1 : sarcoïdose

Sarcoïdose

Dérégulation intrinsèque de l’immunité adaptative Multiples facettes Différenciation Homéostasie Activation Migration Fonctions effectrices Multiples gènes impliqués

Autoimmunité sensu stricto ?

Deux grands types de maladies autoimmunitaires Rupture de tolérance fortuite et ponctuelle survenant sur un SI adaptatif « normal » Exemple : diabète de type I, thyroïdite, Biermer Rupture de tolérance survenant comme conséquence d’une dérégulation profonde des réponses du SI adaptatif Lupus, sclérodermie, Sjögren, …

Dans beaucoup de maladies de système, l’autoimmunité est une conséquence parmi d’autres de l’anomalie de régulation de la réponse adaptative Elle n’est donc pas nécessairement spécifique d’une maladie donnée (cf. anticorps antinucléaires dans de multiples maladies) Elle n’explique pas nécessairement toutes les manifestations cliniques de l’affection Les autoantigènes reconnus ne sont pas nécessairement les mêmes chez tous les malades qui présentent la même maladie

Dans la plupart des cas, la mise en évidence d’un autoanticorps a peu de valeur en dehors d’un contexte clinique La recherche des autoanticorps n’a pas de place dans un bilan de screening

Microbe pathogène ou commensal Antigène du soi Antigène de l’environnement (alimentation, pollens, poussières, médicaments,…) Microbe pathogène ou commensal Antigène du soi Ag PAMP Immunité adaptative Effets cytopathogènes directs (CTL, anticorps,…) Immunité naturelle Inflammation

Maladies «dysimmunitaires» ou immunoinflammatoires Interactions anormales de l’immunité naturelle avec les PAMP de bactéries commensales Crohn?

Maladies «dysimmunitaires» ou immunoinflammatoires Interactions anormales de l’immunité naturelle avec les PAMP de bactéries commensales Anomalies intrinsèques des réponses de l’immunité naturelle = de la régulation des réponses inflammatoires Exemple : fièvres familiales méditerranéennes, œdème angioneurotique, maladies impliquant des polymorphismes du TNF-a

Fièvre méditerranéenne familiale

Œdème angioneurotique

Œdème angioneurotique Poussées d’œdème non prurigineux, indolore, ne prenant pas le godet et bien délimité touchant le plus souvent la face mais occasionnellement le tube digestif et les voies respiratoires supérieures

L’inhibiteur de C1 (=inhibiteur de C1 estérase)

Œdème angioneurotique et déficit en inhibiteur de C1 estérase Le déficit se caractérise par une formation accrue de C2 kinine qui entraîne des effets vasodilatateurs (angioedème) avec conséquences parfois fatales (voies respiratoires, tube digestif) Forme génétique Déficit AD (protéine mutée dont l’activité inhibitrice est réduite). Fréquence : 1/1000 Forme acquise Apparition d’une protéine anormale qui inhibe l’activité de l’inhibiteur (syndromes lymphoprolifératifs)

Déficit en inhibiteur de C1 estérase Diagnostic Mesure de l’activité inhibitrice de C1 estérase Chute de C4 Traitement Chronique : augmenter la synthèse par le foie par des androgènes faibles (danatrol) Aigu : préparation d’inhibiteur concentré, acide e-aminocaproïque Eviter inhibiteurs d’enzyme de conversion

Polymorphismes du gène du TNF-a Behcet Polyarthrite rhumatoïde Crohn ….

Une régulation anormale des réponses naturelles peut favoriser la rupture de tolérance par l’immunité adaptative

Microbe pathogène ou commensal Antigène du soi Antigène de l’environnement (alimentation, pollens, poussières, médicaments,…) Microbe pathogène ou commensal Antigène du soi Ag PAMP Immunité adaptative Effets cytopathogènes directs (CTL, anticorps,…) Immunité naturelle Inflammation

Hypersensibilité Mode de réponse de l’immunité adaptative face à un antigène (du soi ou du non soi) et qui se manifeste par des effets néfastes pour l’hôte L’hypersensibilité est à l’effet protecteur de l’immunité ce que l’effet secondaire du médicament est à son effet thérapeutique

Hypersensibilité Ne pas confondre donc hypersensibilité et autoimmunité! Des réponses immunitaires physiologiques (dirigées contre des agents infectieux peuvent entraîner une hypersensibilité) Une autoimmunité peut exister sans que des manifestations d’hypersensibilité se développent

Les hypersensibilités Classification de Gell et Coombs

Autoimmunité sensu stricto ?

Microbe pathogène ou commensal Antigène du soi Antigène de l’environnement (alimentation, pollens, poussières, médicaments,…) Microbe pathogène ou commensal Antigène du soi Ag PAMP Immunité adaptative Effets cytopathogènes directs (CTL, anticorps,…) Immunité naturelle Inflammation

Génétique complexe des maladies immunoinflammatoires Multiples gènes impliqués à plusieurs niveaux Réponse adaptative Réponse naturelle Médiateurs de l’inflammation Pénétrance et expression variables Importance des facteurs d’environnement Infections (mimétisme moléculaire) Toxiques (ex. Goodpasture)

Réactivité croisée A Peptide microbien Peptide du soi

Mimétisme moléculaire Certains agents infectieux ont des antigènes très proches d’antigènes du soi (homologie de séquence ou de structure) Il peut s’agir d’antigènes T ou d’antigènes B Dans le contexte infectieux propice à la rupture de tolérance un tel agent risque de stimuler l’activation de lymphocytes capables de reconnaître le soi

Mimétisme moléculaire

HLA et maladies autoimmunitaires Implication directe d’une molécule HLA de classe I ou II ou déséquilibre de linkage avec gène immunorégulateur de la région centrale?

150-200 gènes potentiellement impliqués

Un exemple : l’haplotype HLA A1B8DR3 nombreuses associations perte accélérée de lymphocytes CD4+ dans l’infection par le VIH diabète de type 1 (et dans une moindre mesure autres endocrinopathies autoimmunes) maladie coeliaque lupus érythémateux systémique sclérodermie

L’haplotype HLA A1B8DR3 nombreuses associations hypogammaglobulinémie commune variable (CVI) déficit en IgA sarcoïdose cirrhose éthylique cryoglobulinémie sur hépatite C

Un profil immunoinflammatoire intrinsèquement différent

HLA et autoimmunité vs. HLA et maladie autoimmunitaire La génétique des maladies autoimmunitaires est complexe : un contexe génétique favorisant l’autoimmunité elle-même est nécessaire, mais un contexte génétique particulier est en plus requis pour que cette autoimmunité se révèle sous la forme d’une maladie

Le décours clinique d’une maladie immunoinflammatoire impliquant l’immunité adaptative dépend du type de lymphocyte T CD4 qui intervient

Hyper-activation Th2 Hyper-activation Th1 Th2>Th1 Maladies liées aux IgE (hypersensibilité de type I) Maladies liées aux éosinophiles Hyper-activation Th1 Granulomes, hypersensibilité de type IV Th2>Th1 Maladies liées aux anticorps (non IgE) Effets pathologiques directs (hypersensibilité type II) (ex. Goodpasture) Complexes immuns circulants (hypersensibilité type III)