Fabienne Ory Magne 18 juin 2009 MALADIE DE PARKINSON Fabienne Ory Magne 18 juin 2009

PLAN Rappels : Traitements Troubles du comportement Physiopathologie Diagnostic Clinique Paraclinique Traitements Actuels Futurs Troubles du comportement

PHYSIOPATHOLOGIE Maladie dégénérative Étiologie inconnue Caractérisée par : Inclusions de corps de Lewy Dégénérescence des neurones de la substancia nigra Perte cellulaire

PHYSIOPATHOLOGIE Altération des projections des neurones dopaminergiques originaires de la  substantia nigra vers le striatum : voie nigrostriée atteinte motrice voie mesolimbique (noyau accumbens, amygdale) voie « émotionnelle » voie mésocorticale (vers le cortex en particulier le cortex frontal) voie « cognitive » MPI est une maladie dont l’expression n’est pas que motice

DIAGNOSTIC Symptomatologie initiale Début progressif parfois trompeur (rhumato ou psy) Symptomatologie unilatérale Savoir reconnaître la sémiologie du syndrome parkinsonien Akinésie : Gène écriture ou geste de la vie quotidienne Voire marche à petits pas Lenteur à l’exécution des gestes alternatifs

DIAGNOSTIC

DIAGNOSTIC L’hypertonie plastique constante à l’étirement en tuyau de plomb Roue dentée Attitude générale en flexion

DIAGNOSTIC Le tremblement De repos Faible amplitude Lent (4 à 8 cycles secondes) Sensible au stress, calcul Souvent asymétrique Ne touche jamais le chef

DIAGNOSTIC Rechercher les signes négatifs ++++ Pas de déficit sensitivo-moteur Pas de syndrome pyramidal Pas de syndrome cérébelleux Pas de trouble oculomoteur Pas de chutes précoces Réponses aux traitements antiparkinsoniens

DIAGNOSTIC Le Dat scan ne permet pas de faire le diagnostic ce MPI mais de différencier un sd parkinsonien dégénératif d’un sd park qui serait : Induit par les NLP Hystérique l’IRM est normale dans la MPI

BASE DU TRAITEMENT Prévenir ou ralentir la mort des neurones dopaminergiques : futur Compenser le déficit dopaminergique : apporter de la L-dopa exogène mimer l’action de la dopamine sur les récepteurs dopaminergiques : agonistes dopaminergiques Inhiber les enzymes du catabolisme de la dopamine comme le COMT ou la MAO-B pour diminuer sa dégradation : ICOMT ou IMAO-B Agir sur d’autres neurotransmetteurs : Glutamate, GABA, Acétylcholine

MOYENS THERAPEUTIQUES ACTUELS Classe médicamenteuse Dénomination Commune Internationale L-Dopa L-Dopa + bensérazide (rapport 4:1mg) L-Dopa +carbidopa (rapport 10:1 mg) L-Dopa +carbidopa (rapport 4:1 mg) Agonistes dopaminergiques Bromocriptine Lisuride Ropinirole Pramipexole* Cabergoline* Pergolide Piribédil Apomorphine IMAO-B Sélégiline ICOMT Entacapone Tolcapone* Anticholinergiques Trihexyphénidyle Bipéridène Tropat épine Autres Amantadine Stimulation cérébrale profonde

L DOPA : Sinemet, Modopar Propriétés pharmacocinétiques : Barrière hémato encéphalique :seule L Dopa passe Métabolisme : Captation de la L Dopa par terminaisons nigro striées Décarboxylation en dopamine Libération sur récepteurs dopaminergiques Métabolisée par MAO-B et COMT

L DOPA Propriétés pharmacologiques Effets centraux : Compensation du déficit dopaminergique au niveau du striatum amélioration des symptômes moteurs Stimulation des récepteurs dopaminergiques méso- cortico-limbiques hallucinations et confusion Sd de dysrégulation Effets périphériques : Digestifs : nausées et vomissements par stimulation des récepteurs dopaminergiques de la paroi du tube digestif et centre bulbaire du vomissement Cardio-vasculaires : hypotension orthostatique à faible dose

L DOPA Fluctuations motrices: Mouvements anormaux dopa induits Akinésie de fin de dose Effets On OFF Mouvements anormaux dopa induits Dyskinésies Surdosage Biphasique Dystonie

L DOPA fluctuations motrices et dyskinésies (86% des patients parkinsoniens après 5 à 10 ans de traitement, Riley, 1993)

AGONISTES DOPAMINERGIQUES Médicaments commercialisés en France: Pramipexole (SIFROL°) Bromocriptine (PARLODEL°, BROMOKIN°) Pergolide (CELANCE°) Lisuride (DOPERGINE°) Ropinirole (REQUIP°, REQUIP LP°) Piribidil (TRIVASTAL°) Apomorphine (APOKINON°) A venir le patch de rotigotine

AGONISTES DOPAMINERGIQUES Agissent directement sans transformation ou métabolisation sur les récepteurs dopaminergiques (essentiellement D2) Efficacité similaire: aucun AD n’a fait la preuve d’une efficacité supérieure aux autres

AGONISTES DOPAMINERGIQUES Effets indésirables : Idem que L Dopa: Tb psychiques plus fréquents +++ Fluctuations motrices et dyskinésies plus rares Somnolence et attaque de sommeil Dérivés ergotés: OMI, fibrose pulmonaire, rétropéritonéale et valvulaire AD ergotés sont indiqués désormais en seconde intention

MANTADIX ° Propriétés pharmacodynamiques : Effets indésirables : Mal connues Antagoniste des récepteurs glutamatergiques de type NMDA Efficacité anti parkinsonienne faible Effet anti dyskinétique sur les complications motrices dopathérapie Effets indésirables : Hallucinations visuelles et confusion Autres : hypotension, OMI, livedo

ANTICHOLINERGIQUES ARTANE°, PARKINANE Effet anti parkinsonien modéré prédominant sur le tremblement Effets indésirables : potentialisation des effets confusiogènes des Psychotropes Sècheresse buccale, constipation, tb accomodation, rétention urines  action sur les récepteurs hippocampiques tb mémoire et confusion

IMAO B :Sélégiline (DEPRENYL°, OTRACEL°) Rasagiline, AZYLECT ° Mécanismes d’action : Blocage sélectif et irréversible de la MAO-B intra et extra neuronale retarde métabolisme de la dopamine Inhibition MAO-B cérébrale augmentation tx de dopamine striatale (effet anti parkinsonien même si monothérapie) Effet antiparkinsonien en monothérapie et en association avec L DOPA

ICOMT : entacapone (COMTAN°), tolcapone (TASMAR °) Pas d’effet symptomatique en mono thérapie Prolonge la durée d’action de la dopa en association Effets indésirables : comparables à ceux de le L-Dopa. majorent les effets indésirables de la L-Dopa  (sauf les akinésies de fin de dose) lorsqu’on l’associe. La tolcapone : la survenue d’hépatites fulminantes et de rhabdomyolyses. Il a été rapporté des élévations des enzymes musculaires avec l’entacapone. 1 essai, DA, rando comparant entacapone et tolcapone (switch study, Mov Disord 2007) : Légère supériorité de Tolcapone ms du fait des EI peu utilisée

Traitement médical :ICOMT COMTAN, STALEVO, TASMAR Augmentation durée d’action de la L Dopa augmente l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de L-Dopa sans majorer le pic de concentration plasmatique diminution des fluctuations plasmatiques de L-Dopa Intérêt dans les akinésies de fin de dose A un stade précoce ?

NOUVEAUTES

Traitement médical :RASAGILINE Imao au stade précoce: Tempo study étude randomisée contrôlée effet symptomatique en monothérapie

Traitement médical :IMAO Au stade modéré et avancé : Effet symptomatique en Add On Etudes PRESTO, LARGO, Lancet 2005 Réduction des périodes OFF

Traitement médical : tt neuroprotecteur : rasagiline ? Etude Tempo (Arch Neurol, 2004)

Traitement médical : tt neuroprotecteur : rasagiline ? Patients initialement traités => + faible augmentation UPDRS que placebo secondairement traités (1,8 p=0,05 à 1mg, 2,29 p=0,01) Effet neuroprocteur ? Biais : ½ patients uniquement analysés Suivi en ouvert Patients restés dans l’étude : MPI plus lente Essai ADAGIO

Traitement médical :IMAO 1176 patiens Résultats en ouvert confirmés ?

Traitement médical :Nouvelles voies d’administration Forme LP : Requip LP Au stade précoce MP Efficacité et EI idem au Requip std Effet sur la prévention des complications motrices ??? Au stade des complications motrices Diminution temps OFF 2,1H Palwa et al 2007

Traitement médical :Nouvelles voies d’administration Nouvelles voies d’administration : patch rotigotine Au stade précoce NEUROLOGY 2007 64: 272-6 Effet symptomatique dans les 2 groupes (> pour rotigotine) Amélioration UPDRS III dans groupe rotigotine (-3,5 ±7,26) et UPDRS II (-0,3 ±3,54) Réactions cutanées locales (44% vs 12% placebo) Stop patch (5% cas)

Traitement médical :Nouvelles voies d’administration Au stade avancé NEUROLOGY 2007 68/1262-7 Diminue temps Off -2.46 h rotigotine -2.81 h pramipexole Améliore temps On sans dyskinésie gênante Ne modifie pas le temps On avec dyskinésie gênante Tx de répondeurs similaires avec les principes actif: 7.3% entre les 2 groupes Réduction des temps OFF à 6 mois (2.5 heures/j)

Traitement médical :Nouvelles voies d’administration Par voie sous cutanée : pompe à apokinon ON OFF Réduction temps OFF : ↓akinésie de fin de dose ↓effets ON OFF Gancher and al Mov Disorders, Vol 10 N°1, 1995

Traitement médical :Nouvelles voies d’administration Etude rétrospective de 64 Parkinsoniens Manson et al, 2002 Réduction de 64% Réduction de 30% Réduction des dyskinésies de milieu de doses

Traitement médical :Nouvelles voies d’administration Adm continue intraduodénale de Levodopa (Duodopa) Réduction du temps OFF Réduction des dysk EI+

PATCH DE NICOTINE Tabagisme protecteur de la dégénérescence effet dopaminergique et protecteur Chez le rat la nicotine ralentit la perte des N DA dans +sieurs structures Agonistes des R nicotiniques Non démontré chez l’homme

SCP DU STN

SCP DU STN Amélioration du critère principal ++++

Effet moteur et QDV ++++ Pas d’effet cognitif ou neuropsychiatrique

SCP DU STN

INDICATIONS Rapport HAS : indications reconnues : MPI > 5 ans Tremblement sévère non contrôlé Fluctuations motrices majeures Dyskinésies sévères PAS DE CI Quand, quelle sévérité,CI ?

APATHIE 8 patients apathiques prise en ouvert de ropinirole

COMPLICATIONS PSY Facteurs de risque: Voon et al 2008 Tb compulsifs Dépression Célibat Autre : Début précoce MP AGE ATCD TS Est-ce un acte dépressif ou impulsif?

COMPLICATIONS COGNITIVES Pas de modification cognitive globale Mémoire verbale et de travail Attention Altération fluence verbale Tps de réaction Effets seraient liés SCP => modification sélection réponse Franck et al 2007 Altérations constatées ne modifient pas la qualité de vie des patients

TROUBLES DU COMPORTEMENT

Les troubles du comportement dans la maladie de Parkinson Les symptômes « hyperdopaminergiques » Hallucinations : prévalence de 15 à 50% (Aarsland et al, 1999, Williams et al, 2005) Hallucinations visuelles +++ Illusions visuelles, sensations de présence Troubles du contrôle de l’impulsivité (Impulse control disorder) « Incapacité à résister à une impulsion malgré des conséquences négatives »

Trouble du contrôle de l’impulsivité Hypersexualité prévalence de 2 à 8% (Voon et al, 2006) majoration de la libido augmentation de la fréquence des rapports préoccupations sexuelles permanentes, rêves sexuels, augmentation des érections spontanées, Au max :comportements sexuels déviants: augmentation de masturbation… exhibitionnisme, travestisme, délinquance sexuelle, pédophilie, pédérastie, zoophilie… Plus fréquente chez l’homme Amplifié si psychose délirante de type paranoiaque associée

Trouble du contrôle de l’impulsivité Hyperactivité et Créativité Souvent nocturne (Insomnie nocturne avec « occupations ») bricolage intensif, jardinage, pêche…. impossibilité de rester inactif emploi du temps très chargé Déambulalation, sports +++

Trouble du contrôle de l’impulsivité Trouble du comportement alimentaire Comportement incontrôlé de prise alimentaire Souvent nocturne Souvent sucrée Sans faim grignotage ou boulimie

Trouble du contrôle de l’impulsivité Jeu pathologique (Voon et al 2006) Casino, grattage, internet… Dissimulation, vol mensonges, dettes retentissement familial : séparation, divorce, tentative de suicide… 6 à 10% des patients / 0,4 % dans population générale Rapidement après mise en route AD

Trouble du contrôle de l’impulsivité Achat compulsif Besoin impérieux d’acheter puis désintérêt des achats Plus fréquent chez la femme Prévalence : 7 à 13% dans la maladie de Parkinson (Voon et al, 2006) versus 5.8% dans la population générale (Koran et al, 2006

Trouble du contrôle de l’impulsivité Prise de risque : Ensemble de prise de risque inadapté et non critiqué (sports extrêmes, conduite automobile à risque..)

Trouble du contrôle de l’impulsivité Punding Décrit chez les consommateurs chroniques d’amphétamines ou cocaïnomanes Comportement stéréotypé, sans but, non productif Perçu comme inutile par le patient lui-même mais en peut s’en empêcher Mais rarement rapporté spontannément par le patient lui- même : entourage +++ monter et démonter, classer et déclasser… collectionner+++ activité interférant avec la vie quotidienne (sommeil, repas..) Prévalence : 14% (Evans et al, 2004)

F Trouble du contrôle de l’impulsivité acteurs prédictifs Facteurs prédictifs :(Potenza et al, 2007) Hommes Âge jeune Début précoce MP Personnalité prémorbide Histoire personnelle ou familiale d’usage de drogue ou d’alcool longue durée de tt Dose élevée de tt Agonistes dopa Voon et al, 2006 Voon et al, 2006

ADDICTION à la DOPA « compulsive médication » « faim » de L-DOPA Svt avant même d’être en « OFF » Mauvaise évaluation de leur état moteur : se sentent bloqués alors qu’ils ne le sont pas. Besoin de prendre de la L-Dopa malgré la présence de dyskinésies Prévalence : 4% (Pezzela et al, 2005)

Trouble du contrôle de l’impulsivité Addiction Comportementale Pharmacologique Trouble du contrôle de l’impulsivité Hypersexualité, hyperactivité, Troubles du comportement alimentaire, jeu pathologique, achat compulsif, prise de risque, punding ADDICTION à la DOPA + « Syndrome de dysrégulation dopaminergique » « Dysrégulation de l’homéostasie hédonique » Giovannoni et al, 2000; Evans and Lees, 2004