Peut-on prédire chez un patient ses chances de guérison ? Denis OUZAN Institut Arnault Tzanck Saint Laurent du Var

Incidence de l’échec virologique Patients Naïfs Incidence de l’échec virologique 58% 54% PEG-IFN-a 2a + ribavirine (Fried et al., 2002) 48% PEG-IFN-a 2a + ribavirine (Hadziyannis et al., 2004) 24% PEG-IFN-a 2b + ribavirine (Manns et al., 2001) 16% 18% Génotype 1 Génotypes 2/3 (Manns et al., Lancet 2001 ; 358 : 958-65 ; Fried et al., N Engl J Med 2002 ; 347 : 975-82 ; Hadziyannis et al., Ann Intern Med 2004 ; 140 : 346-55)

Quelle valeur seuil de charge virale VHC en prétraitement chez les malades de génotype 1 permet de prédire le mieux la RVS ? Effet de l’ARN-VHC prétraitement sur la réponse virologique soutenue RVS selon différentes valeurs seuil d’ARN-VHC prétraitement 1,0 100 Δ = 27 % Δ = 20 % Δ = 17 % 0,8 80 0,6 60 Probabilité de RVS 70% RVS 0,4 63% 40 60% La charge virale VHC en prétraitement pour les patients VHC+ de génotype 1 est un facteur prédictif de la réponse virologique soutenue (RVS). Le seuil de 2 x 106 copies/ml issu des premières études de traitement de l’hépatite chronique C était utilisé pour différencier les charges virales basses et élevées. Ce seuil était converti en UI variant selon les techniques à 600 ou 800 x 103 UI/ml. Dans ce travail, les auteurs ont réévalué à partir de deux études récentes de phase III (PEG-IFNα-2a + ribavirine) s’il existe une nouvelle valeur seuil pour différencier les charges virales basses et élevées. Grâce à un modèle de régression logistique, ils ont ainsi défini une nouvelle valeur seuil à 400 x 103 UI/ml. Cette valeur seuil permettrait de mieux définir les deux populations de malades avec une différence de RVS apparaissant plus grande chez les malades à basse charge virale versus que chez ceux à forte charge virale. Ce seuil est toujours valable pour les co-infectés (Torriani et al. N Engl J Med 2004;351:438). Le delta de RVS entre les faibles charges et les fortes charges chez ces malades est de 51 % pour un seuil à 400 x 103 UI/ml versus un delta de 43 % pour un seuil de 800 x 103 UI/ml. En conclusion, ce nouveau seuil de 400 x 103 UI/ml serait le meilleur point pour différencier des malades de génotype 1 ayant une basse charge virale de ceux ayant une forte charge virale quant à la probabilité de RVS après un traitement par PEG-IFNα-2a + ribavirine. Une charge virale au-delà de 400 x 103 UI/ml, quel que soit son chiffre, a peu d’impact sur la RVS. 5,6 log UI/ml 0,2 43% 43 % 43% 20 ~ 400 000 UI/ml 3 4 5 6 7 < 400 > 400 < 600 > 600 < 800 > 800 ARN-VHC log UI/ml ARN-VHC (x103 UI/ml) – AASLD 2006 Zeuzem et al. abstract 209

Impact des doses et de la durée du traitement sur la RVP (règle 80/80/80) * % de RVP 61% 48% 88% 72% (p = 0,057) 63% (p = 0,046) 94% (p = NS) 114/188 58/122 51/58 76/106 42/67 30/32 > 80% de la dose de ViraferonPeg > 80% de la dose de Rebetol > 80% du temps Mc Hutchison et al. Gastroenterology 2002; 123: 1061-69

Impact des doses de ribavirine et de la prescription d’érythropoïétine alpha Étude randomisée chez 146 malades de génotype 1 naïfs 60 * p < 0,05 versus G1 et G2 * 49 40 29 RVS (%) ITT 24 PEG-IFNα-2b + ribavirine 13,3 mg/kg/J m =1027mg/J G1  20 PEG-IFNα-2b + ribavirine 13,3 mg/kg/J + EPO m = 1088mg/J G2  G1 G2 G3 PEG-IFNα-2b + ribavirine 15,2 mg/kg/J + EPO m =1227mg/J G3 * p < 0,05 versus G1 et G2 60 40 Dans cette étude prospective randomisée, les auteurs ont évalué la réponse virologique soutenue chez 146 malades ARN-VHC+, génotype 1 traités soit par PEG-IFN-2b 1,5 µg/kg/sem. + ribavirine 15,2 mg/kg/j (groupe 1), soit par PEG-INF-2b 1,5 µg/kg/sem. + ribavirine 15,2 mg/kg/j + époétine  (40 000 U/sem.). L’EPO était instaurée dès J0 si Hb < 15 g/dl, sinon dès que Hb < 15 g/dl. Le taux de Hb était maintenu à 12-15 mg/dl. La réponse virologique en fin de traitement était de 46 %, 31 % et 53 % respectivement dans les groupes 1, 2 et 3. La réponse virologique soutenue était de 29 %, 19 % et 49 % respectivement dans les groupes 1, 2 et 3. Cette différence était significative quand le groupe 3 était comparé aux groupes 1 et 2. Elle s’explique par un nombre de rechutes beaucoup moins fréquent dans le groupe 3. La proportion des malades ayant un taux de Hb inférieur à 10 mg/dl était de 34 % dans le groupe 1, 9 % dans le groupe 2 et 6 % dans le groupe 3 (p < 0,05 groupe 2 ou 3 versus groupe 1). La dose moyenne de ribavirine réduite était de 179 mg, 27 mg et 102 mg respectivement dans les groupes 1, 2 et 3. En conclusion, l’EPO réduit de manière significative la fréquence de l’anémie, la nécessité de diminuer la dose de ribavirine et la dose moyenne de diminution de la ribavirine. En revanche, il n’influence pas la RVS. 36 40 12 24 48 Rechutes (%) 72 Semaines 20 * 8 G1 G2 G3 Schiffman et al, HEPATOLOGY 2007;46: 371-9

Dosage de la ribavirine à S12 et S24 chez 24 malades de génotype1 traités par Peg IFN alpha 2b+ Ribavirine LARRAT et al, 2003 , Antimicrobial Agents and Chemotherapy

Traitement de l’hépatite C et insulino-résistance 401 patients de génotype 1 traités par PEG-IFN + RBV 48 sem RVS : 40% S24 S48 p Perte de poids 3.2 Kg 6.4 Kg <0,001 Diminution del’IMC 1,22 Kg/m² 2,24 Kg/m² <0,001 Baisse de l’ HOMA 0,94 1 0,006 RV à S 24 : non influencée par la perte de poids ou la diminution de l’ HOMA Conjeevaram H ,AASLD2006 ,Abstract 86

Réduction 2log ou ARN VHC*(-) 74% La priorité a été donnée aux 3 premiers mois 511 malades traités par IFN Peg α 2b+ribavirine 48sem (tous génotype confondus) Semaine 12 VPP OUI RVS 72% Réduction 2log ou ARN VHC*(-) 74% VPN Absence RVS 100% *PCR quantitative seuil < 100 Copies/mL NON Davis et al. Hepatology 2003. 38, 648-52.

Décroissance de ARN du VHC (UI/mL) Une meilleure connaissance des profils de réponse virologique sous traitement Décroissance de ARN du VHC (UI/mL) RVR = ARN VHC négatif à S4 >2 log10 RVPp = diminution de 2log à S12 sans négativation de l’ARN RVPc = ARN VHC négatif à S12 (1ère fois) semaines Fin de ttt RVS ARN VHC (<50 UI/mL) 4 12 24 48 72 RVR = réponse virologique rapide; RVPc = réponse virologique précoce complète; RVPp = réponse virologique précoce partielle Adapté de Bekkering F et al. Hepatology 2001. Buti M et al. Hepatology, 2002.

Le devenir de l’ARN du VHC à S24 511 malades traités par IFNPeg α2b + ribavirine (tous génotypes confondus) Semaine 24 ARN VHC (-) en PCR : 65% S4 : 24% S12 : 36% S24 : 5% *PCR quantitative seuil < 100 Copies/mL Davis et al. Hepatology 2002

Génotype 1, faut-il traiter plus longtemps les répondeurs virologiques précoces partiels ? 3 études randomisées,comparant 48 à 72 semaines de bitherapie RVS chez les patients ayant une RVP complète RVS chez les patients ayant une RVP partielle 100 100 80 82 80 75 72 80 69 61 60 52 48 sem. 60 46 44 44 72 sem. 40 40 33 Cette étude exploratoire a évalué, chez les patients infectés par un génotype 1, l’intérêt d’un traitement de 72 semaines par PEG-IFN -2a + ribavirine par rapport à une durée standard de 48 semaines, à partir des données de 3 études randomisées, multicentriques (Berg T et al. Gastroenterology. 2006;130:1086-97; Sanchez-Tapias JM et al. Gastroenterology. 2006;131:451-60; Ferenci P et al. Hepatology 2006;44: 336A) L’analyse a été faite en fonction de l’existence d’une réponse virologique précoce totale (définie par un ARN < 50 UI/ml à S12) ou d’une réponse virologique précoce partielle (définie par une diminution de 2 log de la charge virale mais un ARN ≥ 50 UI/ml à S12). Les résultats semblent montrer que seuls les patients ayant une réponse virologique précoce partielle tirent un bénéfice d’une augmentation de la durée du traitement. Les répondeurs virologiques précoces partiels représentent environ 20 % des patients génotype 1. Les doses de ribavirine plus fortes pourraient expliquer les taux de RVS plus élevés observés dans l’étude de Ferenci. Cette analyse apporte un argument supplémentaire en faveur d’un traitement à la carte en fonction de la réponse virologique précoce à S12. 20 20 16 79 87 58 74 59 44 46 46 31 25 25 16 Berg et al RBV 800 mg/j TeraVic-4 RBV 800 mg/j Ferenci et al RBV 1000-1200 mg/j Berg et al RBV 800 mg/j TeraVic-4 RBV 800 mg/j Ferenci et al RBV 1000-1200 mg/j RVP complète : ARN VHC < 50 UI/ml S12 RVP partielle : ARN  > 2 log UI et ARN VHC > 50 UI/ml S12 EASL 2007 – Sanchez-Tapias, Abstract 641 11

Génotype 1 Peut-on diminuer la durée de traitement? ≤ 600 000 UI/mL Groupe historique 48 semaines IFN Peg alpha 2b 1,5 µg/kg/sem + Ribavirine 800-1400 mg/j PCR à S4 (seuil: 29 UI/mL) Négative (47 %) Positive (53 %) 24 semaines RVP 89 % 35 % Rechute 8 % 76 % 85 % 8 % Zeuzem et al. J Hepatol 2006; 44: 97-103

Génotype 1 PCR en TR à S4 (seuil ≤ 15 UI/mL) Négative Positive si charge virale initiale ≤ 600 000 UI/mL, et fibrose légère si charge virale initiale > 600 000 UI/ml et fibrose sévère PCR en TR à S12 Positive Négative baisse ≥ 2 log et PCR neg S24 baisse charge virale < 2 log Traitement 24 semaines Traitement 48 semaines Traitement 72 semaines Arrêt ou modification de doses OUZAN GCB 2007; 31 : 573-77

Génotype 2/3 16 semaines versus 24 semaines Réponse virologique prolongée Réponse virologique précoce à S4 ARN VHC < 50 IU/ml RV S4 : oui 67 % 16 semaines 24 semaines 90 % 82 % p = 0,0007 Tous patients (n = 1 291) 378/461 370/410 Quelque soit le génotype, les patients qui ont une réponse virologique précoce à la semaine 4, avec une négativation de l’ARN VHC (< 50 UI/ml), ont une meilleure réponse virologique prolongée avec un traitement de 24 semaines versus 16 semaines. Chez les patients qui n’ont pas de réponse virologique précoce, la RVP est aussi significativement plus importante chez les patients traités 24 semaines, mais elle reste faible (49 %) suggérant chez ces patients l’intérêt potentiel d’un traitement prolongé sur 48 semaines. 16 semaines RV S4 : non 33 % 24 semaines 49 % 27 % p < 0,001 55/205 105/215 Schiffman et al N Eng J Med 2007.357:124 -34

La mesure de la décroissance virale dés la 4eme semaine de traitement Indetectable! Genotype 1 : 24% RVS: 85% Genotype 2,3 : 67% RVS: 80% Semaines 4 Peg-IFN plus Ribavirine Sem 4 ARN VHC Detectable Vous avez 8 semaines pour obtenir une reponse Davis et al Hepatology 2002 Zeuzem et al J of Hepatol 2006 Shiffman et al NEJM 2007

Une durée fixe de traitement n’est pas toujours appropriée La probabilité de RVS augmente avec la rapidité avec laquelle est obtenue une virémie indétectable 7 Durée du traitement 6 Rechute durée avec PCR négative 5 4 durée avec PCR négative log HCV RNA 3 2 Seuil detection <50 IU/ml Seuil detection <10 IU/ml 1 RVS Temps

Sensibilité des Méthodes virologiques et risque de Rechute 292 patients. PEG-IFN alpha 2b + RBV TMA : limite détection 10 UI/ml TMA + Rechute 96 % PCR négative en fin de traitement (Roche Cobas Amplicor) Seuil 50 UI/ml n = 26 n= 208 P < 0.0001 TMA - Rechute 14% Morishima 21,6% TMA + 279/1284 n = 182 Gerotto M et al J Hepatol 2006 ; 44 : 83-87.

Mesure de la Charge Virale(UI/mL) TMA Amplicor 10 50 102 103 104 105 106 107 108 Cobas Amplicor HCV Monitor v2.0 Versant HCV RNA 3.0 (bDNA) TaqMan 48 HCV (Roche) HCV Quant ASR (Abbott)

Recherche de l’ARN du VHC à la fin du traitement et 24 semaines après la fin du traitement (1441 patients traités par IFN ou PEG-IFN 48 sem) 348 rechutes 342/ 348 (98%) des rechutes sont apparues dans les 3 mois qui suivent l’arrêt du traitement Zeuzem S et al., J of Hepatol 2003, 39,106-11.

Conclusion 1 L’analyse dès S4 de la décroissance du taux de l’ARN viral permet de prédire la réponse et d’individualiser le traitement de chaque malade La probabilité de guérison augmente avec la rapidité avec laquelle est obtenue une virémie indétectable par un test sensible

CONCLUSION 2 La durée du traitement doit tenir compte du génotype de la charge virale initiale du degré de fibrose du délai nécessaire pour obtenir une virémie indétectable