Consultations de génétique Interrogatoire Généalogie Examen Clinique Photographies avec le consentement des patients Examens Complémentaires

Consanguinité

36 A B C F D G E

37 AD AR RLX Mito DLX Mito LY

Transmission héréditaire ou génétique ? L’origine génétique d’un caractère est facile à croire mais…difficile à démontrer!! Même génome mais différentes saisons ! Même génome mais différents sols ! (bleu dans un sol avec pH acide)

Famille 1: Quelle ségrégation ? Hypothèse: lié au chromosome X Une transmission père fils est incompatible avec une liaison au chromosome X

Quelle ségrégation ? m/+ m/m Hypothèse: Autosomique récessif Fréquence de la mutation trop importante

Quelle ségrégation ? m/+ Hypothèse: Autosomique dominant Solution la plus parcimonieuse

Quel génotype ? ? m/+ Pénétrance complète de la maladie (p=1) : +/+ Pénétrance incomplète de la maladie +/+ ou m/+ (p) (1-p)

Pénétrance La pénétrance est complète: p=1 Dans tous les cas l’individu porteur du génotype m/+ (dominante) ou m/m (récessive) est malade. La pénétrance est incomplète: p=0,8 Dans 80% des cas l’individu porteur du génotype m/+ (dominante) ou m/m (récessive) est malade. Dans 20% des cas l’individu porteur du génotype m/+ (dominante) ou m/m (récessive) n’est pas malade.

Anonychia

Anonychia

Neurofibromatose

Neurofibromatose

Quel risque? m/+ ?

Quel risque? m/+ 1/2 [m] 1/2 [+]

Famille 2: Quelle ségrégation ? m/m m/m

Consanguinité Au moins un ancêtre commun  La consanguinité a pour conséquence d'augmenter la fréquence des homozygotes.  L'homozygotie va favoriser l'apparition de maladies récessives, si le ou les ancêtres communs étaient porteurs d'une mutation délétère récessive.  Même mutation sur les deux chromosomes (paternel et maternel).

Famille 3: Quelle ségrégation ? Xm/Y Xm/+ Dominant lié au chromosome X - Pas de transmission père fils - Tous les filles d’un père atteint sont atteintes

Famille 4: Quelle ségrégation ? Récessif lié au chromosome X

Hérédité Chromosomique Analyse dysmorphologique

Syndromes microdélétionnels traits communs Identification clinique Leur taille est mineure (environ «3 mégabases) Ils surviennent en général « de novo » Le phénotype est attribué à la perte de gènes contigus

Di George 22q11 Sd vélo-cardio-facial Insuffisance vélo-pharyngée +ou- Fente labio-palatine Dysmorphie faciale Anomalies cardiaques Hypoplasie thymique et hypocalcémie Grandes variabilités phénotypiques

Sd de Prader-Willi et Angelman -> 15q11-q12 Exemples Sd de Prader-Willi et Angelman -> 15q11-q12 Sd de Smith-Magenis -> 17p11.2 Sd de Williams Beuren -> 7q11.23 Sd de Miller Dieker-> 17p13.3 Sd de Di George-> 22q11 Sd Rubinstein Taybi-> 16p13.3

Sonde locus spécifique de la région 3p25 englobant le gène responsable de la maladie de Von Hippel-Lindau. Sonde marquée à la biotine détectée par immunofluoresence par la FITC, contre colorant : IP.

Cas clinique Claire 4 ans 1/2 Retard des acquisitions Marche acquise à 15 mois Retard de langage Troubles de l’articulation (rhinolalie) Niveau 3 ans pour 4 ans

Microdélétion du 22 Fréquence importante 1/4000 Présentation néonatale malformative Syndrome de Di-Georges Présentation infantile Retard pyschomoteur modéré (60-80) Dysmorphie subtile Caryotype normal

Microdélétion du Chromosome 22 Hérédité Sporadique Rare dominance (10%) Locus génétique Chromosome 22 Microdélétion Syndrome des gènes contigus

Dysmorphie faciale Difficile Petites fentes palpébrales (blépharophimosis) Paupière entourant trop l’iris Pas d’anomalie d’obliquité Hyperplasie des os propres du nez Aspect en pont du nez des nouveau-nés Petite bouche dans le prolongement du nez Microrétrognathie

Dysmorphie du syndrome de Di-georges Hyperplasie des OPN Petite bouche Blépharophimosis Hypertélorisme Oreilles basses et décollées Microrétrognathie

Présentation infantile Retard psychomoteur modéré Portant essentiellement sur le langage Rhinolalie ouverte dans 50% (voile court) Profil neuropsychologique Enfant inhibé, timide Langage peu utilisé (rhinolalie sévère) Troubles psychologiques fréquent 10% de schizophrénie

Microdélétion du Chromosome 22 Hérédité Sporadique Rare dominance (10%) Locus génétique Chromosome 22 Microdélétion Syndrome des gènes contigus …..

Microdélétion Di george

Microdélétion EX: Syndrome de Williams Mathieu 1 an Retard discret des acquisitions Cardiopathie Sténose supravalvulaire de l ’aorte Sténose Artère pulmonaire Hypercalcémie néonatale Dysmorphie spécifique

Génétique du syndrome de Williams Hérédité Sporadique Rare dominance Locus génétique Chromosome 7 Microdélétion 7q11 Hémizygotie au locus Elastine Délétions Autres gènes de la région: LIM Kinase 1 …..

Williams Beuren

Williams Beuren

Microdélétion Williams

Syndrome de l’alcoolisme fœtal Syndromes acquis Syndrome de l’alcoolisme fœtal

Autres « maladies héritées », non génétiques Syndrome d’Alcoolisme fœtal Sous-diagnostiqué 10 à 20% des QI 50-80 ? 1/1000 naissances en France Tableau malformatif RCIU précoce Malformations possibles CIV, CIA Fentes labiales ou labiopalatines

Présentation clinique RCIU avec PC non conservé Dysmorphie faciale Philtrum long, lisse et bombé Fentes palpébrales étroites … Malformations Hypoplasie des phalanges distales CIA, CIV, fentes faciales

Hérédité non mendélienne ?

Hérédité multifactorielle Maladies ou traits pour lesquels il existe une tendance familiale Absence de distribution mendélienne Combinaison de multiples facteurs génétiques et environnementaux

Hérédité multifactorielle Hérédité multifactorielle : combinaison de facteurs génétiques avec ou sans effet de l’environnement Hérédité polygéniques : effet cumulatif de variations génétiques touchant différents gènes

Hérédité multifactorielle Répondent à ce modèle d’hérédité Malformations congénitales (fente labio palatine, pied bot, spina bifida….) Maladies communes : HTA, diabète, cancers,obésité….

Hérédité multifactorielle Le risque de récurrence est plus élevé lorsque plusieurs individus sont atteints dans la famille. Ceci est fondamentalement différent de l’hérédité mendélienne, récessive ou dominante, dans laquelle le risque est toujours le même, quel que soit le nombre d’individus atteints.

Hérédité non mendélienne ?

Hérédité multifactorielle Le risque est d’autant plus élevé que la malformation est sévère. Exemple: après la naissance d’un enfant porteur d’une fente labiale unilatérale, le risque de récurrence dans la fratrie est de 2,5 %. Ce risque est de 6 % s’il s’agit d’une malformation bilatérale avec fente palatine.

Hérédité multifactorielle Lorsque l’affection est plus fréquente dans un sexe, le risque de récurrence est plus élevé pour les apparentés d’individus atteints du sexe le moins souvent touché. Exemple : la sténose du pylore est 5 fois plus fréquente chez les garçons : risque : fils d’homme atteint = 1/18 fille d’homme atteint = 1/42 fils de femme atteinte = 1/5 fille de femme atteinte = 1/14

Hérédité multifactorielle Il existe une tendance familiale nette. Le risque pour les apparentés du premier degré est approximativement égal à la racine carrée du risque de la population générale. (ex; 1/900 ) Risque est de 1/30 Il est d’autant plus élevé que la maladie est plus rare dans la population générale. Le risque de récurrence est plus faible chez les apparentés du deuxième degré que chez ceux du premier degré et décroît rapidement dès que le degré de parenté diminue.

Degré de parenté Les apparentés au premier degré (parents, enfants, frères-soeurs), qui partagent avec l’individu atteint la moitié de leurs gènes, ont une courbe de susceptibilité très déplacée vers la droite  Les apparentés au deuxième degré (oncles, tantes, neveux), qui partagent 1/4 de leurs gènes, auront une courbe plus proche de celle de la population générale

Degré de parenté

Hérédité multifactorielle Le risque est plus élevé lorsqu’il existe une consanguinité parentale. RISQUE RELATIF :  le risque de développer la maladie pour l'apparenté / entre  le risque de la population générale

Fente labiopalatine: prévalence en population générale : 1/1000 Parenté % d'atteints RisqueRelatif Fratrie 4,1 X 40 Enfants 3,5 X 35 Oncles-tantes 0,7 X 7 Neveux 0,8 X 8

Hérédité polygénique : notion de gènes de susceptibilité La plupart des mutations impliquées dans l’hérédité multifactorielle sont des polymorphismes ou variants génétiques. Ces mutations ou polymorphismes : sont fréquentes et peuvent se retrouver chez des individus non atteints sont plus fréquentes dans la population des individus atteints sont souvent des variants "fonctionnels" modifient légèrement l’activité de la protéine peuvent accroître la SUSCEPTIBILITE ou la PREDISPOSITION à certaines maladies.

Hérédité multifactorielle C’est ce que l’on appelle les facteurs génétiques de susceptibilité. Souvent, chaque mutation confère un risque relatif faible, qui s'ajoute à celui des autres

Aspects Légaux

Aspects légaux du conseil génétique Etude des caractéristiques génétiques doit être volontaire Dépistage pré-symptomatique est encadré légalement Psychologue et temps de réflexion Droit de ne pas savoir !!! Respect du secret médical Pas d’arbres généalogiques généraux révélant le statut des apparentés Gestion des fausses paternités Pas de contact possible des autres branches de la famille

Aspects psychologiques du conseil génétique Consultation de conseil génétique Pas neutre Remue toute la culpabilité des familles Être hétérozygote= rendre malade son enfant S’être trompé de partenaire (pas de risque avec un autre ..) Pas juste !! révèle des secrets de famille Déni et refus du conseil génétique fréquent Consultation des conjoints inquiets Début de grossesse

Annonce du handicap Vous serez au premier plan Travail en équipe Annonce handicap = traumatisme définitif des parents Précautions d’usage Disponibilité (au moins 1H) Ne pas être dérangé (BIP, téléphone…) Les deux parents Proposer prise en charge

Annonce handicap Annonce de ce qui est certain Angoisse du soignant Les mots utilisés restent gravés Surdité traumatique Tout n’est pas compris Rester disponible juste après (le temps de réfléchir…) Angoisse du soignant Eviter décharge angoisse, fuite en avant, mensonge…. (on a tous tout fait !) Embrayer sur prise en charge

En général Passage par étapes Long +++ Déni Colère Dépression Respecter si ne nuit pas à la prise en charge État psychologique différent d ’une personne à l ’autre... Colère Dépression Reconstruction Long +++

Relation Médecin - Patient Information Confidentialité 5

Code de Déontologie - Art. 35 : Le médecin doit à la personne qu'il examine [...], ou qu'il conseille, une information loyale, claire et appropriée sur son état, les investigations [...] qu'il lui propose. [...] Il tient compte de la personnalité du patient dans ses explications et veille à leur compréhension. Code de Déontologie - Art. 36 : Le consentement de la personne examinée [...] doit être recherché dans tous les cas. [...] Article 35 : [...] Toutefois, dans l'intérêt du malade et pour des raisons légitimes que le praticien apprécie en conscience, un malade peut être tenu dans l'ignorance d'un diagnostic ou d'un pronostic graves, sauf dans les cas où l'affection dont il est atteint expose les tiers à un risque de contamination. Un pronostic fatal ne doit être révélé qu'avec circonspection, mais les proches doivent en être prévenus, sauf exception ou si le malade a préalablement interdit cette révélation ou désigné les tiers auxquels elle doit être faite. 6

Loi n° 2002-303 - Art. L. 1110-4 : Toute personne prise en charge par un professionnel, [...] a droit au respect de sa vie privée et au secret des informations la concernant. [...] Deux ou plusieurs professionnels de santé peuvent toutefois, sauf opposition de la personne dûment avertie, échanger des informations relatives à une même personne [...]. Afin de garantir la confidentialité des informations médicales [...], leur conservation sur support informatique, comme leur transmission par voie électronique entre professionnels, sont soumises à des règles définies par décret en Conseil d'Etat [...]. Art. L. 1110-4 [...] Ce secret couvre l'ensemble des informations concernant la personne, venues à la connaissance du professionnel de santé, [...]. Il s'impose à tout professionnel de santé, ainsi qu'à tous les professionnels intervenant dans le système de santé. Loi n° 2004-801 du 6 août 2004 relative à la protection des personnes physiques à l'égard des traitements de données à caractère personnel. 7

Loi n° 2002-303 - Art. L. 1110-4 (suite) : En cas de diagnostic ou de pronostic graves, le secret médical ne s'oppose pas à ce que la famille, les proches [...] ou la personne de confiance [...] reçoivent les informations nécessaires destinées à leur permettre d'apporter un soutien direct à celle-ci, sauf opposition de sa part. Le secret médical ne fait pas obstacle à ce que les informations concernant une personne décédée soient délivrées à ses ayants droit, [...]. 8

Code de la Santé Publique. Art. L. 1131 [...] En cas de diagnostic d'une anomalie génétique grave [...], le médecin informe la personne ou son représentant légal des risques que son silence ferait courir aux membres de sa famille potentiellement concernés dès lors que des mesures de prévention ou de soins peuvent être proposées à ceux-ci. L'information communiquée est résumée dans un document signé et remis par le médecin à la personne concernée, qui atteste de cette remise. [...] l'obligation d'information à la charge du médecin réside dans la délivrance de ce document à la personne ou à son représentant légal.[...] 9

Code de la Santé Publique. Art. L. 1131 (suite) : La personne concernée, [...] peut choisir d'informer sa famille par la procédure de l'information médicale à caractère familial. Elle indique alors au médecin le nom et l'adresse des membres de sa famille dont elle dispose, en précisant le lien de parenté qui les unit. Ces informations sont transmises par le médecin à l'Agence de la biomédecine qui informe, par l'intermédiaire d'un médecin, les dits membres de l'existence d'une information médicale à caractère familial susceptible de les concerner et des modalités leur permettant d'y accéder. 10

Code de la Santé Publique. Art. L. 1131 (suite) Le fait pour le patient de ne pas transmettre l'information relative à son anomalie génétique dans les conditions prévues au troisième alinéa ne peut servir de fondement à une action en responsabilité à son encontre. [...] Loi n° 2004-801 du 6 août 2004 relative à la protection des personnes physiques à l'égard des traitements de données à caractère personnel. 11

Loi 2002-303 - Art. L. 1111-2 (suite) : Toute personne a le droit d'être informée sur son état de santé [...], sur les différentes investigations, traitements ou actions de prévention [...], leur utilité, leur urgence éventuelle, leurs conséquences [...]. Cette information est délivrée au cours d'un entretien individuel. La volonté d'une personne d'être tenue dans l'ignorance d'un diagnostic ou d'un pronostic doit être respectée, [...]. 12

Loi 2002-303 - Art. L. 1111-2 (suite) : Les droits des mineurs ou des majeurs sous tutelle [...] sont exercés, selon les cas, par les titulaires de l'autorité parentale ou par le tuteur [...]. Loi 2002-303 - Art. L. 1111-5 : Les intéressés ont le droit de recevoir eux-mêmes une information et de participer à la prise de décision les concernant, d'une manière adaptée soit à leur degré de maturité s'agissant des mineurs, soit à leurs facultés de discernement s'agissant des majeurs sous tutelle. 13

Loi 2002-303 - Art. L. 1111-4 : Toute personne prend [...] les décisions concernant sa santé. Le médecin doit respecter la volonté de la personne après l'avoir informée des conséquences de ses choix. Aucun acte médical [...] ne peut être pratiqué sans le consentement libre et éclairé de la personne et ce consentement peut être retiré à tout moment. Lorsque la personne est hors d'état d'exprimer sa volonté, aucune intervention ou investigation ne peut être réalisée, [...] sans que la personne de confiance [...], ou à défaut, un de ses proches ait été consulté. Le consentement du mineur ou du majeur sous tutelle doit être systématiquement recherché s'il est apte à exprimer sa volonté et à participer à la décision. [...] 14

Accès au dossier Art. L. 1111-7 : Toute personne a accès à l'ensemble des informations concernant sa santé détenues par des professionnels et établissements de santé [...], résultats d'examens, comptes rendus de consultation, [...] des protocoles et prescriptions [...], à l'exception des informations [...] recueillies auprès de tiers [...], directement ou par l'intermédiaire d'un médecin [...]. La présence d'une tierce personne [...] peut être recommandée par le médecin [...]. 15

Sites de génétique Orphanet OMIM adresse : http://orphanet.infobiogen.fr Base de données en français Descriptif des maladies génétiques Adresse des associations de malades Possibilité de poser des questions à l’équipe INSERM SC11 à Broussais OMIM adresse : http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/Omim Infos génétiques complète, en anglais

Références